Nefiracetam (DM-9384) – nowy racetam o potencjale antystresowym i przeciwlękowym

Nefiracetam (DM-9384) – nowy racetam o potencjale antystresowym i przeciwlękowym

Nefiracetam (Dm-9384, N- (2,6-dimetylofenylo) -2- (2-oksopirolidyn-1-ylo) -acetamid) jest silniejszą pochodną piracetamu.
Firma Daiichi Pharmaceutical w Tokio opracowała Nefiracetam w latach 90.
Badania kliniczne II fazy zostały przeprowadzone w USA w 1999 roku. Wtedy to był stosowany jako lek na zaburzenia poznawcze spowodowane udarem, abulią i demencją.
Jako część rodziny racetamów zawiera jądro pirolidonu w rdzeniu. Jego struktura chemiczna jest podobna do aniracetamu.
Jednak częściej porównuje się go z Piracetamem z grupą fenylową i dwoma grupami metylowymi dodanymi do aminy.
Jest rozpuszczalny w tłuszczach i został stworzony do leczenia pacjentów z zaburzeniami naczyniowo-mózgowymi.
Nefiracetam zalicza się do związków cholinergicznych. Oznacza to, że naśladuje działanie acetylocholiny, wpływając tym samym na poziom acetylocholiny w mózgu.

Obecnie jest sprzedawany jako lek na receptę w Japonii i jako suplement w Stanach Zjednoczonych.

MECHANIZM DZIAŁANIA

Jak już wspomniano, Nefiracetam, należący do tej samej grupy racetamów, posiada kilka mechanizmów, które mogą korzystnie wpływać na ogólny efekt nootropowy. Pierwszym i najsilniejszym z nich jest przedłużone otwarcie wapniowych kanałów jonowych. Przedłużone otwarcie tych kanałów może prowadzić do wzmocnienia funkcji sygnalizacyjnych lub stymulacji neuronów. Przedłużone otwarcie wzmacnia wiadomości neuronowe wysyłane przez pobudzające neuroprzekaźniki, co zwiększa poziom komunikacji między różnymi obszarami mózgu i poprawia tworzenie pamięci, co jest ważne dla konsumentów nootropowych.

Drugi mechanizm, nie mniej ważny od poprzedniego, to wzmacnianie receptorów acetylocholiny, zwłaszcza nikotynowych. Mechanizm ten wpływa następnie na szereg różnych efektów, w tym uwalnianie glutaminianu i GABA, które są dwoma najważniejszymi i najsilniejszymi neuroprzekaźnikami. GABA jest substancją hamującą w mózgu, pomagającą mu się uspokoić, co korzystnie wpływa na zmniejszenie lęku, depresji i stresu. Z drugiej strony, zarówno acetylocholina, jak i glutaminian odgrywają ważną rolę w procesie rozwoju pamięci i zdolności uczenia się, z szeregiem dodatkowych funkcji i procesów poznawczych.

POTENCJALNE KORZYŚCI

Chociaż Nefiracetam jest nowym nootropowym racetamem w społeczności, ma listę korzyści, które odważą się konkurować z jeszcze starszymi i bardziej uznanymi nootropami.

Poprawiona pamięć. Utrata pamięci może być spowodowana urazem mózgu lub starzeniem się. Nefiracetam pomaga zwiększyć poziomy kinazy białkowej C (PKC) i Kinazy CaM II, które są kluczowe dla tworzenia pamięci. Stwierdzono, że zwiększona aktywność synaptyczna receptorów NMDA i AMPA poprawia pamięć i zdolność uczenia się.
Zmniejszony niepokój. Po spożyciu Nefiracetamu zwiększa się poziom PKS. Białko to odgrywa ważną rolę w regulowaniu lęku. Dalsze badania dowiodły coraz więcej dowodów na to, że lek radzi sobie również z depresją poprzez aktywację kinaz CaM.
Ochrona neuronów mózgowych. Niektóre choroby powodują nienaturalną śmierć neuronów mózgowych. Może to być choroba Parkinsona, Alzheimera lub Huntingtona. Może to być również spowodowane udarem lub urazem rdzenia kręgowego. Nefiracetam może pomóc chronić neurony mózgowe poprzez zwiększenie poziomu neuropeptydu NGF (czynnika wzrostu nerwów). Ta substancja chemiczna odpowiada za zdrowy wzrost nowych neuronów w mózgu i ochronę już istniejących.
Mniejszy stres. Regularne przyjmowanie Nefiracetamu zwiększa neuroprzekaźniki w mózgu. Zwiększenie koncentracji zapewnia równowagę i pomaga radzić sobie ze stresem i nastrojem.
Lepsza ostrość. Uwolnienie działania uspokajającego po zażyciu Nefiracetamu sprawia, że ​​pacjenci są bardziej skoncentrowani. Zgłaszają, że mają jaśniejsze myśli i szybkie myślenie. Użytkownicy dodają, że potrafią lepiej artykułować.
Lepsza ostrość wzroku. Suplement pozwala mózgowi przetwarzać szersze spektrum wzroku. Twoje otoczenie wygląda przyjemniej dla oczu, a Ty czujesz się bardziej aktywny i przytomny.

DAWKOWANIE

Nie ma jeszcze ustalonej idealnej dawki. Jednak większość użytkowników często przyjmuje 150 mg do 450 mg w ciągu dnia.

Najlepiej jest go przyjmować w trzech równych dawkach, aby lepiej ocenić odpowiednią dawkę dla każdej osoby.

Istnieją doniesienia, że efekty zaczynają się pojawiać w ciągu 30 do 60 minut po podaniu doustnym.

Dawkowanie można łatwo zmierzyć, ponieważ występuje w postaci tabletek i kapsułek od 400 mg do 600 mg. Niektórzy sprzedawcy mają również postać proszku. Możesz zwiększyć dawkę do 1200 mg dziennie.

Podczas przyjmowania Nefiracetamu upewnij się, że zjadłeś posiłek ze zdrowymi tłuszczami. Inną opcją jest popijanie łyżką oliwy lub oleju kokosowego.

Powszechnie wiadomo, że efekty mogą wystąpić już po 7 kolejnych dniach przyjmowania Nefiracetamu.

TOKSYCZNOŚĆ I DZIAŁANIE NIEPOŻĄDANE

Chociaż nie ma przypadków ciężkiej toksyczności u ludzi, nadal należy zachować ostrożność podczas podawania jakiegokolwiek suplementu nootropowego, w tym Nefiracetamu. Ponieważ większość badań, zwłaszcza dotyczących nowych chemikaliów, przeprowadza się na zwierzętach, dane dotyczące ludzi nadal nie są dostępne. Jeśli jednak weźmiemy pod uwagę zalecane dawki zgodnie z badaniami, nietoksyczna dawka 900mg dziennie jest uważana za całkowicie bezpieczną, niezależnie od predyspozycji genetycznych. Badania na zwierzętach, takich jak psy i szczury, w rzeczywistości wykazały toksyczność dla jąder po podaniu znacznie wyższej dawki.

Nefiracetam ma podobne niekorzystne skutki jak inne racetamy. W większości przypadków są one doświadczane przy dużych dawkach czystych nootropów.

Niektóre z tych skutków ubocznych to:

Bół głowy
Zmęczenie
Niepokój
Nudności
Drażliwość
Problemy z żołądkiem
Zawroty głowy
Nerwowość
Spośród nich najczęstsze są bóle głowy. Dzieje się tak, gdy bierzesz go bez źródła choliny.

Opierając się na badaniach klinicznych na zwierzętach, nie stwierdzono toksycznych skutków przy długotrwałym stosowaniu w zalecanej dawce.

Ponadto, na podstawie badań, może nasilać działanie depresyjne na ośrodkowy układ nerwowy niektórych leków, takich jak Aclidinium.

RAPORTY UŻYTKOWNIKÓW FORUM REDDIT

„To mój osobisty faworyt. Kiedy zażywam amfetaminę i tracę trochę snu, zwykle trochę się wysypiam. Z nefirem nabieram jasności umysłu i jestem w pełni zdolny. Podejrzewam, że nefir byłby dobry na schizofrenię i inne powiązane choroby psychiczne. nefir dodaje mi również płynności werbalnej ”.

„Normalnie, kiedy się uczę, musiałbym wielokrotnie wracać i powtarzać, aby móc w pełni zapamiętać materiał, ale dzięki nefiracetamowi tak łatwo jest uzyskać informacje w mojej pamięci i móc je przywołać bez wysiłku. Uważam, że nie jest to stymulujące i ma subtelny wpływ na jasność umysłu i skupienie, ale jeśli połączysz to z nauką, tak łatwo jest zrozumieć wszystkie koncepcje i materiały przy mniejszym wysiłku ”.

NAJCZĘŚCIEJ ZADAWANE PYTANIA

  1. Czy Nefiracetam jest bezpieczny?

Jak każdy inny racetam, ten suplement jest jednym z bionootropów bez znanej toksyczności, nawet przy wyższych dawkach.

Jest dobrze tolerowany i bezpieczny w użyciu.

Jeśli doświadczasz jakichkolwiek działań niepożądanych lub jeśli bierzesz razem inne suplementy, najlepiej zasięgnij porady lekarza.

2. Nefiracetam vs Piracetam

Nefiracetam jest pochodną piracetamu. Mając podobną budowę farmakologiczną, oba mają właściwości neuroprotekcyjne. Pomaga w poprawie funkcji poznawczych i zapobiega uszkodzeniom mózgu.

Nefiracetam jest rozpuszczalny w tłuszczach, podczas gdy Piracetam jest rozpuszczalny w wodzie, co ułatwia modulowanie pobudzającej i hamującej transmisji synaptycznej.

To są inne korzyści, które nie są wspólne z Piracetamem.

Przedłuża otwieranie się kanałów wapniowych w neuronach odpowiedzialnych za pamięć długotrwałą.
Wzmacnia kinazę białkową C alfa dla długotrwałego wzmocnienia.
Aktywuje zależną od Ca2 + / kalmoduliny kinazę białkową II (CaMKII), która jest odpowiedzialna za tworzenie pamięci.
Wzmacnia receptory acetylocholiny w hipokampie do uwalniania glutaminianu, poprawiając jakość tworzenia pamięci.
Wspomniane korzyści poprawiające pamięć Nefiracetamu są uważane za silniejsze niż u Piracetamu.

3. Nefiracetam vs Aniracetam

Chociaż Nefiracetam jest pochodną piracetamu, wiadomo, że jest silniejszy niż ten ostatni.

Strukturalnie, Nefiracetam i Aniracetam mają być bliżej podobne. Obie należą do rodziny racetamów i są rozpuszczalne w tłuszczach.

Cząsteczki rozpuszczalne w tłuszczach są silniejsze niż cząsteczki rozpuszczalne w wodzie. Działa najlepiej w równoważeniu chemikaliów mózgu w celu poprawy funkcji poznawczych.

Niektórzy użytkownicy, którzy próbowali obu suplementów, wolą Nefiracetam. Chociaż nie odczuwają natychmiastowej reakcji, mówią, że gdy efekty już zadziałają, to trwa to dłużej i czują się lepiej.

Nefiracetam nie jest szybkim lekarstwem na utratę pamięci. Badania pokazują, że potrzeba co najmniej 7 dni, aby doświadczyć jakiejkolwiek różnicy w poznaniu.

Inni użytkownicy twierdzą, że po kilku godzinach przyjmowania leku czują się bardziej skoncentrowani.

Wynik jest różny dla każdej osoby, ale pewne jest to, że działa cuda w mózgu w porównaniu z aniracetamem.

4. Wnioski końcowe

Nefiracetam może być częścią rodziny racetamów, ale ma więcej zalet w porównaniu z innymi racetamami.

Ma lepsze zdolności wzmacniające mózg, które mają na celu wzmocnienie GABA, glutaminianu i acetylocholiny. Wszystko skupione na tworzeniu pamięci długotrwałej.

Konieczne są dalsze badania, aby ustalić jego skuteczność, ale chociaż jest on dostępny na rynku, często używają go ludzie, zwłaszcza studenci i młodzi profesjonaliści.

Neurohakerzy używają go do poprawy pamięci, skupienia i zdolności uczenia się. Początkowy projekt suplementu jako środka zapobiegającego utracie pamięci jest zastępowany innymi, bardzo poszukiwanymi korzyściami.

Ponieważ jest stosunkowo nowy, nadal trwa szereg badań, aby uzyskać najnowsze z jego potencjalnych korzyści.

REKLAMA



 

Nefiracetam w płynie dostępny w sklepie ekstrakty.com

SYGNALIZACJA BIAŁKA G I WAPNIA

Białka G są małymi wewnątrzkomórkowymi cząsteczkami sygnałowymi, które są sprzężone z receptorami sprzężonymi z białkami G (GPRC), a dwa z nich (GS znany jako wrażliwy na cholerę [6] i Gi / Go znany jako wrażliwy na krztuśćca) wydają się być zaangażowane w nefiracetam sygnalizacja. W szczególności zniesienie działania GS wydaje się zapobiegać aktywacji uwalniania neuroprzekaźników i aktywacji presynaptycznych receptorów acetylocholiny

Napływ wapnia do neuronu ma zasadnicze znaczenie dla rozwoju długotrwałego wzmocnienia (LTP) i chociaż kanały wapniowe są mniej zaangażowane niż receptory glutaminergiczne, nadal mają potencjalny wpływ. Ponieważ wapń bierze udział w sygnalizacji z receptorów stymulujących (acetylocholina i glutaminian), uważa się, że modulatory receptorów jonowych wpływają na funkcje poznawcze, ale zapewniają nowy mechanizm działania.

Nefiracetam działa na długotrwałe kanały wapniowe typu L (aktywne głównie przy 1 µM przy 204,8 +/- 12,9% kontroli, ale w zakresie 0,1-10 µM przy 123,7-136,2%) bez wpływu na składniki przejściowe. Jest to podobne do aniracetamu, chociaż silniejsze (piki aniracetamu przy 10 µM i 160,8 +/- 14,1%) i jest podobne do działania cyklicznego AMP dibutyrylu, ponieważ są one addytywne, ale nie mogą wzajemnie przekraczać nasycenia.

Wydaje się, że to wzmocnienie długotrwałego sygnalizowania wapnia jest związane z białkiem G0 / Gi, a jego hamowanie znosi obserwowane wzmocnienie sygnału. Hamowanie kanałów wapniowych zapobiega również poprawie uczenia się i przeciwamnezyjnym działaniu nefiracetamu.

PKCα jest główną izoformą hipokampu PKC zaangażowaną w LTP, a leczenie nefiracetamem nasila autofosforylację PKC na krzywej stężenia, która naśladuje tę obserwowaną przy napływie wapnia (szczyt przy 10 nM). Ten wzrost PKCα zwiększał fosforylację białek docelowych (MARCKS i NR1) i jest hamowany przez inhibitory PKC stosowane w poprzednich badaniach.

Wydaje się, że to samo stężenie nefiracetamu (10 nM) nie wpływa na PKA i jej białka docelowe (GluR1 [22] i DARPP-32).

Aktywacja PKCα została potwierdzona po podaniu doustnym 1 mg / kg nefiracetamu myszom (do około 125% grupy kontrolnej) i wydaje się być aktywowana zarówno u myszy z uszkodzeniem funkcji poznawczych, jak i myszy kontrolnych. Aktywacja PKC jest zależna od sygnalizacji glutaminergicznej (blokowanie receptorów metabotropowych lub receptorów NMDA znosi jej działanie)

Autofosforylacja CaM Kinazy II jest zwiększana w sposób zależny od stężenia między 10-1000nM bez zmian w zawartości białka i jest to niezależne od fosforylacji synapsyny I (marker synaptyczny). Podobnie jak w przypadku PKC, hamowanie CAMKII wydaje się znosić wzmocnienie sygnalizacji neuronalnej (glutaminergicznej w tym badaniu) [19] i znosi długotrwałe wzmocnienie neuronów hipokampu. Aktywacja CAMKII jest zależna od sygnalizacji glutaminergicznej, ponieważ blokowanie receptorów metabotropowych lub receptora NMDA blokuje jego aktywację.

Potwierdzono również, że CAMKII jest aktywowany w odpowiedzi na doustne podanie 1 mg / kg nefiracetamu myszom (do prawie 150% grupy kontrolnej), ze skutecznością zarówno u myszy z uszkodzeniem funkcji poznawczych, jak i zdrowych kontroli.

NEUROTRANSMISJA CHOLINERGICZNA

Przeciwamnezyjne działanie nefiracetamu na hamowanie syntezy białek jest znoszone przez skopolaminę, co sugeruje rolę muskarynowych receptorów acetylocholiny; acetylocholina jako taka chroni przed amnezją wywołaną przez inhibitory syntezy białek, a nefiracetam może zachować acetylocholinę stężenia podczas podawania toksyny amnezjologicznej.

U starszych królików zaobserwowano poprawę wydajności przy opóźnianiu mrugnięcia oczami w przypadku nefiracetamu. Ponieważ ten model (warunkowanie opóźniające mrugnięcie) w dużym stopniu zależy od wyładowań cholinergicznych w okolicy przegrodowo-hipokampowej, a nefiracetam jest zależny od hipokampu w tym zadaniu, uważa się, że jest to dowód na zapotrzebowanie cholinergiczne w uczeniu się. skutki nefiracetamu.

Zauważono, że 5mg / kg nefiracetamu było w stanie zwiększyć wiązanie QNB (3-chinuklidynylu benzilanu, ligandu) z receptorami muskarynowymi, wskazując na wzrost Bmax (138,7% kontroli). Wiadomo, że QNB wiąże się z miejscem wiązania acetylocholiny.

Presynaptyczne receptory acetylocholiny mają wzmocnioną sygnalizację nefiracetamem (1-10 μM) w komórkach hipokampu, co sprzyja uwalnianiu glutaminianu i LTP (nie obserwowane w przypadku piracetamu lub aniracetamu). Ten wzrost uwalniania neuroprzekaźników wydaje się być wtórny do aktywacji receptora α4β2 przy 10nM i jest zarówno nieskuteczny bez acetylocholiny, jak i nieaktywny dla neuronów, które nie reagują na acetylocholinę. To wzmocnienie presynaptycznej aktywności acetylocholiny jest zależne od PKC, ale nie jest hamowane przez hamowanie białka G.

Zwiększone uwalnianie acetylocholiny (200-211% wartości wyjściowej w ciągu 10-30 minut, trwające 60 minut) zostało potwierdzone w korze przedczołowej szczurów karmionych 1 mg / kg nefiracetamu (dawka dla ludzi 0,16 mg / kg) z 3-10 mg / kg kg są podobnie skuteczne. Chociaż uwalnianie jest wrażliwe na tetradotoksynę, nie ma na nie wpływu skopolamina, a długoterminowe badania z użyciem 10 mg / kg nie wykazały zmian w podstawowych stężeniach acetylocholiny (u zdrowych szczurów i szczurów z uszkodzeniem mózgu).

Patrząc na badania, które nie różnicują podtypu receptora, sygnalizacja jest tłumiona przez normalne stężenia nefiracetamu (0,1-10 μM) w sposób odwracalny przez około 30 minut (wrażliwe na PKA) i wzmacniana przez wyższe stężenia (100-1000 μM) poprzez Gi / Idź czuły mechanizm. Uważa się, że dwa różne szlaki modulują obserwowane efekty, a hamowanie zanika po 70 minutach.

Poprzez interakcje z białkiem GS (nie Gi / Go) i niezależnie od PKA / PKC, nefiracetam może stymulować sygnalizację α4β2 acetylocholiny w sposób odwracalny, co wydaje się występować przy stężeniach tak niskich jak 1 nM (aniracetam przy 0,1 nM) i wciąż pewnej skuteczności przy 10nM do 10μM. Wzmocnienie nadal występuje przy nasyceniu acetylocholiny tego receptora i wydaje się występować w 200-300% zakresu wyjściowego. Inne badania dotyczące tego konkretnego receptora wskazują, że jest on wrażliwy na PKC, podobnie jak receptor α7. Wydaje się, że ta stymulacja nie jest poprzedzająca działanie PKC, ponieważ blokowanie receptora α4β2 nie zapobiega aktywacji PKC, a wzmocnienie receptorów α4β2 zawiodło w komórkach HEK, co sugeruje, że mechanizm wzmocnienia nie jest obecny (inne badania wykorzystują neurony kortykolu lub PC12).

W odniesieniu do szybko działających nikotynowych receptorów acetylocholiny α7, nefiracetam wykazał nieodwracalne hamowanie przy 1-100 μM, aczkolwiek słabe (hamowanie 2,8-20,1%), co zwiększało wartość EC50 acetylocholiny na tym receptorze bez wpływu na maksymalną aktywację. Interakcje receptora α7 wydają się wrażliwe na PKC (i nie są również odpowiedzialne za aktywację PKC), aw badaniach z ekspresją wszystkich receptorów jego selektywne hamowanie nie wydaje się mieć żadnego wpływu na nic.

NEUROTRANSMISJA GLUTAMINERGICZNA

Stwierdzono, że nefiracetam (1-10 µM) jest aktywnym presynaptycznym receptorem acetylocholiny w neuronach hipokampu, o którym wiadomo, że stymuluje uwalnianie neuroprzekaźników, w tym glutaminianu.

Stwierdzono, że prądy indukowane NMDA są zwiększane w neuronach szczurzych kortykolu (związanych z miejscem wiązania glicyny), a później potwierdzono, że wzmacniają sygnalizację NMDA za pomocą środków zależnych od PKC przy stężeniu 10 nM do zakresu 160-180% kontrolne i niezależne od stężenia NDMA. Jest to prawdopodobnie związane z PKC zmniejszającymi wpływ bloku magnezu na receptory NMDA (obserwowany w przypadku nefiracetamu i ogólnie w innych miejscach), czego glicyna nie robi, a inkubacja nefiracetamu zmniejsza nasilające działanie glicyny, przy czym 3 μM glicyny jest porównywalne z 10 nM nefiracetamem, ale połączenie jest nieco niższe.

Co dziwne, w przeciwieństwie do acetylocholiny, wzrost wyładowań hipokampowych obserwowany w przypadku nefiracetamu nie jest zależny od receptorów NMDA, ponieważ ich zablokowanie nie znosi efektów.

Wyżej wymienione interakcje z receptorem glicyny są podobne do interakcji częściowego agonisty (większe powinowactwo, ale niższa siła w porównaniu z glicyną), co jest prawdopodobne, ponieważ opisano, że niektóre efekty, w których pośredniczy NMDA, nie są znoszone przez hamowanie białek Gi / o. Uważa się, że miejsce wiązania glicyny jest aktywnym miejscem, ponieważ poza wspomnianymi interakcjami wykluczono wiązanie z miejscem NMDA, a bezpośrednie blokowanie tego miejsca hamuje wpływ nefiracetamu na receptory NDMA pomimo zachowania aktywności PKC.

Na prądy AMPA i Kainate nie wpływa znacząco 10nM nefiracetamu, ale ten nieistotny trend w przypadku AMPA może osiągnąć znaczący poziom, jeśli stężenie wzrośnie do 1000nM. Wpływ na AMPA jest prawdopodobnie zależny od aktywacji CAMKII, ale nie jest pewne, jak receptory AMPA wpływają na tworzenie pamięci przez nefiracetam, ponieważ nefiracetam 1000 nM (wyższa aktywacja receptorów AMPA) nie jest związany z długotrwałym wzmocnieniem (LTP), jak 10 -100nM jest.

Wydaje się, że 250-500 nM nefiracetamu jest w stanie osłabić neurotoksyczność wywołaną glutaminianem in vitro poprzez zmniejszenie śmierci komórek wywołanej glutaminianem o około 26%, a w innych miejscach test niedokrwienia in vitro (za pośrednictwem nadmiernej aktywacji NDMA) zauważył, że 10 nM nefiracetamu było w stanie zmniejszyć prądy NDMA do 30% kontroli i zmniejszyć napływ wapnia. Stężenia tak wysokie jak 1 µM nadal wydają się skuteczne, chociaż nie wydają się znacznie silniejsze niż 10nM.

NEUROTRANSMISJA GABAERGICZNA

Wydaje się, że nefiracetam nie wykazuje żadnego powinowactwa do GABAA ani do miejsc wiązania benzodiazepiny z receptorami centralnymi w aktywnym zakresie, tę nieskuteczność obserwuje się również w przypadku aniracetamu i oksyracetamu, a nefiracetam nie modyfikował wiązania muscymolu z receptorami GABAA w normalny zakres stężeń, ale może wymusić przemieszczenie przy niepraktycznie wysokim stężeniu 8,07M. Pomimo tego, że nefiracetam nie wiąże się aktywnie z receptorami centralnymi, wydaje się, że wzmacnia sygnalizację GABA na receptorach GABAA, gdy sam GABA jest w niskich stężeniach, ale działa supresyjnie przy wyższych stężeniach. Ta interakcja z sygnalizacją receptora jest związana z białkiem Gi / o i PKA

In vitro, nefiracetam (10-100 nM) jest zdolny do zwiększania wyzwalanego przez potas uwalniania GABA z neuronów bez wpływu na podstawowe uwalnianie GABA; aniracetam był nieskuteczny w tej roli.

Zaobserwowano, że 10 mg / kg nefiracetamu zwiększa wychwyt GABA przez neurony synaptyczne o 36% w ciągu jednej godziny terapii doustnej u szczurów, przy czym 1-3 mg / kg ledwo jest skuteczne, a test in vitro nie powiela wychwytu

Przeciwamnezyjne działanie nefiracetamu na zaburzenia pamięci wywołane przez inhibitory syntezy białek są znoszone przez inhibitory receptora GABA, a agoniści tych receptorów, jak wcześniej zauważono, chronią przed amnezją wywołaną przez inhibitory syntezy białek. U szczurów z uszkodzeniem mózgu (niedokrwienie mózgu) redukcje GABA zostały odwrócone w korze i hipokampie przy 10mg / kg nefiracetamu.

10 mg / kg nefiracetamu dziennie przez siedem dni wiązało się ze wzrostem aktywności dekarboksylazy glutaminianu bez nieodłącznych zmian w stężeniach GABA (hipokamp i kora), a spadek aktywności tego enzymu obserwowany przy uszkodzeniu mózgu jest również odwracany przy tej samej dawce, chociaż to ostatnie badanie nie potwierdziło ustaleń pierwszego.

W odniesieniu do obwodowych receptorów benzodiazepinowych (ich aktywacja zdolna do wywoływania drgawek) doustny nefiracetam jest w stanie hamować konwulsyjne działanie agonistów tych receptorów z wartością EC50 wynoszącą 17,2 mg / kg (siła działania większe niż aniracetam) i 75% hamowanie przy 50 mg / kg, co uważa się za spowodowane hamowaniem wiązania ligandów w zakresie stężeń (IC50) 150–200 µM. W tym modelu piracetam i oksyracetam są albo słabo skuteczne, albo nieskuteczne.

NEUROTRANSMISJA DOPAMINERGICZNA

Wydaje się, że na zmiany stężenia dopaminy w mózgu myszoskoczków po niedokrwieniu nie wpływa w wiarygodny sposób nefiracetam w dawce 10-30 mg / kg jako leczenie wstępne.

Zmniejszenie stężeń dopaminy i HVA zaobserwowano w hipokampie przy 30 mg / kg do 63% wartości wyjściowej, ale nie 10 mg / kg, u myszoskoczków po ostrym leczeniu. Spotkało się to ze wzrostem stężeń DOPAC. Gdzie indziej, niewielki wzrost dopaminy w prążkowiu odnotowano u szczurów [60], ale mikrodializa in vivo nie wykazała żadnych zmian u szczurów poruszających się swobodnie.

Wychwyt dopaminy przez synaptosomy nie wydaje się zmieniony w zakresie 1-10 nM nefiracetamu.

NEUROTRANSMISJA SEROTONINERGICZNA

Nefiracetam (10-30 mg / kg, ale nie 1-3 mg / kg) jest w stanie przeciwdziałać utracie serotoniny w prążkowiu wywołanej niedokrwieniem (brak efektu w innych obszarach mózgu).

3-10 mg / kg nefiracetamu podanego 30 minut przed wstrzyknięciem 8-OH-DPAT (agonista 5-HT1A) był w stanie złagodzić niektóre nieprawidłowości odnotowane w zadaniu rozpoznania wyboru (% prawidłowych i pominiętych, czas reakcji wyboru i aktywność ruchowa niezmieniona) podobne do 10-100mg / kg aniracetamu. Ponieważ uważa się, że receptory te (5-HT1A) hamują aktywność neuronalną.

Wychwyt serotoniny do synaptosomów nie zmienia się w przypadku nefiracetamu 1-10 nM.

PAMIĘĆ I UCZENIE SIĘ

Uważa się, że nefiracetam przyczynia się do procesów uczenia się dzięki wzmocnieniu długotrwałego wzmocnienia (LTP) poprzez szlak zależny od PKC, wzmacniając zależny od NMDA LTP w niskich stężeniach i zależny od AMPA LTP w wyższych stężeniach. Co więcej, zwiększone uwalnianie acetylocholiny zaobserwowano in vivo, a uczenie się wydaje się być związane z sygnalizacją acetylocholiny w hipokampach, co sugeruje, że rekrutowane są oba szlaki stymulacyjne (glutaminergiczny i cholinergiczny).

Ponadto analiza immunohistologiczna wykazała wzrost częstości polisialilowanych komórek zębatych po przewlekłym przyjmowaniu nefiracetamu w dawce 1-9 mg / kg (jak również niektórych innych wzmacniaczy funkcji poznawczych), co jest fenotypem podobnym do tego obserwowanego podczas treningu poznawczego. ] Może to być związane z obserwowanym wzrostem neuronalnego czynnika wzrostu obserwowanym in vitro z maksymalną skutecznością przy 100 nM (niższe dawki nie były testowane) i zostało potwierdzone przy 9 mg / kg (ale nie 3 mg / kg) u szczurów w ciągu 40 dni.

U zdrowych szczurów podawanie nefiracetamu (3-30 mg / kg) nie było w stanie znacząco zmienić opóźnienia stopniowego zmniejszania, a ostre stosowanie 1-10 mg / kg nie ułatwiło procesu nabywania reakcji unikania. Gdzie indziej, 10 mg / kg nie zmieniło ostro latencji ucieczki u szczurów (zdrowa grupa kontrolna wykorzystana w badaniu niedokrwienia mózgu), a 10-30 mg / kg nie zmieniło wydajności w teście labiryntu wodnego po pojedynczej dawce doustnej.

Wydaje się, że nefiracetam zwiększa szybkość przyswajania nowych smaków w zakresie 3-10 mg / kg, chociaż przy powtarzanych testach ostatecznie działa podobnie do kontroli; autorzy zasugerowali, że nefiracetam pomaga w nowej konsolidacji pamięci. Zaobserwowano, że to samo zadanie nowego obiektu pozostaje nienaruszone przy 1 mg / kg u myszy w innych miejscach.

W przypadku badań prowadzonych przez dłuższy okres czasu 15 mg / kg nefiracetamu przez 38 dni (od 41 do 79 dnia po urodzeniu) odnotowało wzrost tworzenia pamięci przestrzennej. To przedłużone zapotrzebowanie na potencjał nootropowy nefiracetamu odnotowano wcześniej u królików i we wcześniejszym badaniu, w którym odnotowano niepowodzenie nefiracetamu w celu uniknięcia korzyści przy dawce 3-10 mg / kg, które ostro odnotowano po siedmiu dniach suplementacji.

Dodanie nefiracetamu do treningu poznawczego nie przyniosło lepszych wyników ani w odosobnieniu.

U szczurów, którym wywołano niedokrwienie mózgu, 10 mg / kg nefiracetamu dziennie (wstępne badanie wykazało, że był bardziej skuteczny niż 3 mg / kg) jest w stanie częściowo odwrócić upośledzenie pamięci przestrzennej obserwowane po urazie.

Amnezja wywołana przez inhibitory syntezy białek wydaje się być osłabiana przez nefiracetam przed treningiem (3-30 mg / kg) lub po treningu (5-15 mg / kg), z silniejszym efektem ochronnym przed obciążeniem i tendencją do większej ochrony niż aniracetam. Zostało to odnotowane w innym miejscu, a działanie przeciwamnezyjne odnotowano również w przypadku nefiracetamu w przypadku różnych innych leków neurotransmisji cholinergicznej, GABAergicznej lub dopaminergicznej. ], w tym alkohol, a nawet rozciąga się na niektóre związki endogenne, takie jak białka β-amyloidu, a także tlenek węgla.

W szczególności w odniesieniu do skopolaminy (cholinergiczna amnezja), zaobserwowano zmniejszenie efektów amnezji przy stosowaniu nefiracetamu w dawce 1-30 mg / kg z maksymalnymi efektami (67% ochrona) przy 10 mg / kg, co przewyższało aniracetam (33% szczytowa skuteczność w zakresie 1-30 mg / kg). Zostało to odnotowane w innych badaniach i u gatunków takich jak króliki i można to prześledzić wstecz do jego wpływu na kanały wapniowe wysokiego napięcia.

W odpowiedzi na elektrowstrząsy, nefiracetam jest w stanie zmniejszyć późniejszą amnezję w zakresie dawek 1-3 mg / kg, przy czym wyższe dawki nie mają działania ochronnego. Uważa się, że te same mechanizmy leżą u podstaw zdolności nefiracetamu do osłabiania napadów padaczkowych przeciwko różnym stresorom (prawdopodobnie słabszym niż lewetyracetam) i ze względu na występowanie w mniejszym zakresie niż inne cele farmaceutyczne, mieć związek z działaniem na kanały sodowe w sposób hamujący (aktywny w zakresie 5-50nM).

APATIA I DEPRESJA

Nefiracetam odnotował wcześniej działanie przeciwdepresyjne u szczurów związane z aktywacją CAMKII przy 1 mg / kg.

U osób z udarem, które cierpią na depresję, suplementacja 600-900 mg nefiracetamu nie miała kiedyś żadnego istotnego wpływu na wyniki HAM-D w ciągu 4 tygodni [80] (powtórzone w Medline).

U pacjentów z udarem, którzy cierpią na depresję, również spełniających kryteria diagnostyczne apatii (według skali oceny apatii, apatia po udarze jest częstym objawem), suplementacja 600-900 mg nefiracetamu dwa razy dziennie ( 300-450 mg za każdym razem) przez cztery tygodnie był w stanie zmniejszyć apatię w sposób zależny od dawki w sposób niezwiązany z depresją ani funkcjami poznawczymi.

DEMENCJA I CHOROBA ALZHEIMERA

W chorobie Alzheimera zarówno neurony glutaminergiczne, jak i cholinergiczne są regulowane w dół, co prowadzi do użycia cząsteczek proglutaminergicznych i cholinergicznych (standardowo są to inhibitory acetylocholinoesterazy). Uważa się, że nefiracetam odgrywa rolę w tych stanach chorobowych, ponieważ zarówno sygnalizacja glutaminergiczna, jak i cholinergiczna są powiązane z wewnątrzkomórkowym napływem wapnia.

U osób z otępieniem związanym z zaburzeniami naczyniowo-mózgowymi, suplementacja nefiracetamu w dawkach 150, 300 i 450 mg dziennie (podzielonych na trzy równe dawki) odnotowała, że doniesienia o „umiarkowanej poprawie lub więcej” objawów wzrosły o 24,5%, 28,4% i 41,7% (badanie nie może być zlokalizowane online, ale wspomniane zarówno tutaj, jak i tutaj) ma podobną skuteczność do idebenonu (analog CoQ10)

LITERATURA CYTOWANA

  1. ^ Shorvon S. Pyrrolidone derivativesLancet. (2001)
  2. a b c Nishizaki T, et al. The anti-dementia drug nefiracetam facilitates hippocampal synaptic transmission by functionally targeting presynaptic nicotinic ACh receptorsBrain Res Mol Brain Res. (2000)
  3. ^ Narahashi T, et al. Mechanisms of action of cognitive enhancers on neuroreceptorsBiol Pharm Bull. (2004)
  4. ^ Intracellular injections of EGTA block induction of hippocampal long-term potentiation.
  5. ^ The impact of postsynaptic calcium on synaptic transmission — its role in long-term potentiation.
  6. a b Chorvat RJ, Zaczek R, Brown BS. Ion channel modulators that enhance acetylcholine release: potential therapies for Alzheimer’s diseaseExpert Opin Investig Drugs. (1998)
  7. a b c d Yoshii M, Watabe S. Enhancement of neuronal calcium channel currents by the nootropic agent, nefiracetam (DM-9384), in NG108-15 cellsBrain Res. (1994)
  8. ^ Characterization of two types of calcium channels in mouse neuroblastoma cells.
  9. a b c Yamada K, et al. Possible involvement of the activation of voltage-sensitive calcium channels in the ameliorating effects of nefiracetam on scopolamine-induced impairment of performance in a passive avoidance taskJ Pharmacol Exp Ther. (1994)
  10. ^ Kim H, et al. Bryostatin-1 promotes long-term potentiation via activation of PKCα and PKCε in the hippocampusNeuroscience. (2012)
  11. a b c d e f Moriguchi S, et al. Nefiracetam potentiates N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor function via protein kinase C activation and reduces magnesium block of NMDA receptorMol Pharmacol. (2007)
  12. a b c d e f g h Moriguchi S, et al. CaM kinase II and protein kinase C activations mediate enhancement of long-term potentiation by nefiracetam in the rat hippocampal CA1 regionJ Neurochem. (2008)
  13. ^ Ohmitsu M, et al. Phosphorylation of myristoylated alanine-rich protein kinase C substrate by mitogen-activated protein kinase in cultured rat hippocampal neurons following stimulation of glutamate receptorsJ Biol Chem. (1999)
  14. ^ Tingley WG, et al. Characterization of protein kinase A and protein kinase C phosphorylation of the N-methyl-D-aspartate receptor NR1 subunit using phosphorylation site-specific antibodiesJ Biol Chem. (1997)
  15. ^ Roche KW, et al. Characterization of multiple phosphorylation sites on the AMPA receptor GluR1 subunitNeuron. (1996)
  16. ^ Edwards S, et al. Antagonistic effects of dopaminergic signaling and ethanol on protein kinase A-mediated phosphorylation of DARPP-32 and the NR1 subunit of the NMDA receptorAlcohol Clin Exp Res. (2002)
  17. a b c d e f g h Moriguchi S, et al. Nefiracetam activation of CaM kinase II and protein kinase C mediated by NMDA and metabotropic glutamate receptors in olfactory bulbectomized miceJ Neurochem. (2009)
  18. a b c Yamagata Y. New aspects of neurotransmitter release and exocytosis: dynamic and differential regulation of synapsin I phosphorylation by acute neuronal excitation in vivoJ Pharmacol Sci. (2003)
  19. a b c d Moriguchi S. Pharmacological study on Alzheimer’s drugs targeting calcium/calmodulin-dependent protein kinase IIJ Pharmacol Sci. (2011)
  20. a b c d e f g Nabeshima T, et al. Effects of DM-9384, a cyclic derivative of GABA, on amnesia and decreases in GABAA and muscarinic receptors induced by cycloheximideJ Pharmacol Exp Ther. (1991)
  21. a b Nabeshima T, et al. Role of cholinergic and GABAergic neuronal systems in cycloheximide-induced amnesia in micePharmacol Biochem Behav. (1988)
  22. a b Abe E. Reversal effect of DM-9384 on scopolamine-induced acetylcholine depletion in certain regions of the mouse brainPsychopharmacology (Berl). (1991)
  23. a b c d Pak J, et al. Nefiracetam ameliorates associative learning impairment in the scopolamine-injected older rabbitMed Sci Monit. (2002)
  24. a b c Woodruff-Pak DS, et al. The long-term effects of nefiracetam on learning in older rabbitsBehav Brain Res. (2002)
  25. ^ Fontán-Lozano A, et al. Cholinergic septo-hippocampal innervation is required for trace eyeblink classical conditioningLearn Mem. (2005)
  26. ^ Woodruff-Pak DS, et al. Hippocampus in delay eyeblink classical conditioning: essential for nefiracetam amelioration of learning in older rabbitsBrain Res. (1997)
  27. ^ Haga K, et al. Structure of the human M2 muscarinic acetylcholine receptor bound to an antagonistNature. (2012)
  28. a b Nishizaki T, et al. Presynaptic nicotinic acetylcholine receptors as a functional target of nefiracetam in inducing a long-lasting facilitation of hippocampal neurotransmissionAlzheimer Dis Assoc Disord. (2000)
  29. ^ Nomura T, Nishizaki T. Nefiracetam facilitates hippocampal neurotransmission by a mechanism independent of the piracetam and aniracetam actionBrain Res. (2000)
  30. a b Moriguchi S, et al. Nefiracetam and galantamine modulation of excitatory and inhibitory synaptic transmission via stimulation of neuronal nicotinic acetylcholine receptors in rat cortical neuronsNeuroscience. (2009)
  31. a b c Sakurai T, et al. Nefiracetam elevates extracellular acetylcholine level in the frontal cortex of rats with cerebral cholinergic dysfunctions: an in vivo microdialysis studyNeurosci Lett. (1998)
  32. a b c Kawajiri S, et al. Nefiracetam enhances acetylcholine outflow from the frontal cortex: in vivo microdialysis study in the ratJ Neural Transm Gen Sect. (1994)
  33. a b c d e Fukatsu T, et al. Effects of nefiracetam on spatial memory function and acetylcholine and GABA metabolism in microsphere-embolized ratsEur J Pharmacol. (2002)
  34. a b Oyaizu M, Narahashi T. Modulation of the neuronal nicotinic acetylcholine receptor-channel by the nootropic drug nefiracetamBrain Res. (1999)
  35. a b c d Zhao X, et al. Nootropic drug modulation of neuronal nicotinic acetylcholine receptors in rat cortical neuronsMol Pharmacol. (2001)
  36. a b Nishizaki T, et al. Nefiracetam modulates acetylcholine receptor currents via two different signal transduction pathwaysMol Pharmacol. (1998)
  37. ^ Alkondon M, et al. Nicotinic receptor activation in human cerebral cortical interneurons: a mechanism for inhibition and disinhibition of neuronal networksJ Neurosci. (2000)
  38. a b c d e Moriguchi S, et al. Potentiation of N-methyl-D-aspartate-induced currents by the nootropic drug nefiracetam in rat cortical neuronsJ Pharmacol Exp Ther. (2003)
  39. ^ Chen L, Huang LY. Protein kinase C reduces Mg2+ block of NMDA-receptor channels as a mechanism of modulationNature. (1992)
  40. a b Nishizaki T, et al. A ‘long-term-potentiation-like’ facilitation of hippocampal synaptic transmission induced by the nootropic nefiracetamBrain Res. (1999)
  41. ^ Moriguchi S, et al. Modulation of N-methyl-D-aspartate receptors by donepezil in rat cortical neuronsJ Pharmacol Exp Ther. (2005)
  42. ^ Choi DW, Rothman SM. The role of glutamate neurotoxicity in hypoxic-ischemic neuronal deathAnnu Rev Neurosci. (1990)
  43. ^ Aihara H, et al. The protective action of nefiracetam against electrophysiological and metabolic damage in the hippocampus after deprivation of glucose and oxygenBrain Res. (2001)
  44. a b c d Watabe S, Yamaguchi H, Ashida S. DM-9384, a new cognition-enhancing agent, increases the turnover of components of the GABAergic system in the rat cerebral cortexEur J Pharmacol. (1993)
  45. ^ Nabeshima T, et al. Effects of DM-9384 in a model of amnesia based on animals with GABAergic neuronal dysfunctionsEur J Pharmacol. (1990)
  46. a b Huang CS, et al. Effects of the nootropic drug nefiracetam on the GABAA receptor-channel complex in dorsal root ganglion neuronsNeuropharmacology. (1996)
  47. ^ Nakamoto Y, et al. Peripheral-type benzodiazepine receptors in association with epileptic seizures in EL miceBrain Res. (1996)
  48. ^ Ducis I, Norenberg LO, Norenberg MD. The benzodiazepine receptor in cultured astrocytes from genetically epilepsy-prone ratsBrain Res. (1990)
  49. ^ Bénavidès J, et al. Opposite effects of an agonist, RO5-4864, and an antagonist, PK 11195, of the peripheral type benzodiazepine binding sites on audiogenic seizures in DBA/2J miceLife Sci. (1984)
  50. a b c Shiotani T, et al. Anticonvulsant actions of nefiracetam on epileptic EL mice and their relation to peripheral-type benzodiazepine receptorsBrain Res. (2000)
  51. a b c Nakamoto Y, et al. Nootropic nefiracetam inhibits proconvulsant action of peripheral-type benzodiazepines in epileptic mutant EL miceAnn N Y Acad Sci. (2004)
  52. a b c d Luthman J, et al. Effects of DM-9384, a pyrrolidone derivative, on ischemia-induced changes in the central monoamine systemsPharmacol Biochem Behav. (1992)
  53. a b c d Luthman J, et al. Effects of nefiracetam (DM-9384), a pyrrolidone derivative, on brain monoamine systemsArch Int Pharmacodyn Ther. (1994)
  54. ^ Cassaday HJ, Hodges H, Gray JA. The effects of ritanserin, RU 24969 and 8-OH-DPAT on latent inhibition in the ratJ Psychopharmacol. (1993)
  55. ^ Nakamura K, Kurasawa M. Serotonergic mechanisms involved in the attentional and vigilance task performance of rats and the palliative action of aniracetamNaunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. (2000)
  56. ^ Brandão ML, et al. Electrophysiological evidence for excitatory 5-HT2 and depressant 5-HT1A receptors on neurones of the rat midbrain tectumBrain Res. (1991)
  57. a b c Murphy KJ, et al. Chronic exposure of rats to cognition enhancing drugs produces a neuroplastic response identical to that obtained by complex environment rearingNeuropsychopharmacology. (2006)
  58. ^ Young D, et al. Environmental enrichment inhibits spontaneous apoptosis, prevents seizures and is neuroprotectiveNat Med. (1999)
  59. a b Odumeru O, et al. Influence of nefiracetam on NGF-induced neuritogenesis and neural cell adhesion molecule polysialic acid expression: in vivo and in vitro comparisonsBehav Brain Res. (1997)
  60. a b c d e Sakurai T, et al. Effects of N-(2,6-dimethylphenyl)-2-(2-oxo-1-pyrrolidinyl)acetamide (DM-9384) on learning and memory in ratsJpn J Pharmacol. (1989)
  61. a b Nabeshima T, et al. Effects of nefiracetam on drug-induced impairment of latent learning in mice in a water finding taskEur J Pharmacol. (1994)
  62. ^ Nefiracetam (DM-9384): A Novel Antiamnesic Drug.
  63. a b Nabeshima T, Tohyama K, Kameyama T. Effects of DM-9384, a pyrrolidone derivative, on alcohol- and chlordiazepoxide-induced amnesia in micePharmacol Biochem Behav. (1990)
  64. ^ Doyle E, et al. Nefiracetam (DM-9384) reverses apomorphine-induced amnesia of a passive avoidance response: delayed emergence of the memory retention effectsNeurochem Res. (1996)
  65. ^ Improvement by nefiracetam of β-amyloid-(1-42)-induced learning and memory impairments in rats.
  66. ^ Hiramatsu M, et al. Involvement of the cholinergic system in the effects of nefiracetam (DM-9384) on carbon monoxide (CO)-induced acute and delayed amnesiaEur J Pharmacol. (1992)
  67. ^ Doyle E, Regan CM, Shiotani T. Nefiracetam (DM-9384) preserves hippocampal neural cell adhesion molecule-mediated memory consolidation processes during scopolamine disruption of passive avoidance training in the ratJ Neurochem. (1993)
  68. ^ Woodruff-Pak DS, Hinchliffe RM. Mecamylamine- or scopolamine-induced learning impairment: ameliorated by nefiracetamPsychopharmacology (Berl). (1997)
  69. ^ Kitano Y, et al. Anticonvulsant and neuroprotective effects of the novel nootropic agent nefiracetam on kainic acid-induced seizures in ratsBrain Res. (2005)
  70. ^ Kitano Y, et al. Anticonvulsant properties of the novel nootropic agent nefiracetam in seizure models of mice and ratsEpilepsia. (2005)
  71. ^ Kitano Y, et al. Effects of Nefiracetam, a novel pyrrolidone-type nootropic agent, on the amygdala-kindled seizures in ratsEpilepsia. (2005)
  72. ^ Han F, et al. Improvement of depressive behaviors by nefiracetam is associated with activation of CaM kinases in olfactory bulbectomized miceBrain Res. (2009)
  73. a b c Robinson RG, et al. Double-blind treatment of apathy in patients with poststroke depression using nefiracetamJ Neuropsychiatry Clin Neurosci. (2009)
  74. ^ Robinson RG, Jorge RE, Clarence-Smith K. Double-blind randomized treatment of poststroke depression using nefiracetamJ Neuropsychiatry Clin Neurosci. (2008)
  75. ^ Starkstein SE, et al. Syndromic validity of apathy in Alzheimer’s diseaseAm J Psychiatry. (2001)
  76. ^ Starkstein SE, et al. Reliability, validity, and clinical correlates of apathy in Parkinson’s diseaseJ Neuropsychiatry Clin Neurosci. (1992)
  77. ^ Apathy following cerebrovascular lesions.
  78. ^ Fonnum F, et al. Role of glutamate and glutamate receptors in memory function and Alzheimer’s diseaseAnn N Y Acad Sci. (1995)
  79. a b Giacobini E. Cholinesterase inhibitor therapy stabilizes symptoms of Alzheimer diseaseAlzheimer Dis Assoc Disord. (2000)













Poznaj autora / nootraveller

Natura eksperymentatora. Poszukiwacz nowości. Fan niesztampowości.

Zostaw komentarz

Twój email nie zostanie upubliczniony.

You may use these HTML tags and attributes: <a href="" title=""> <abbr title=""> <acronym title=""> <b> <blockquote cite=""> <cite> <code> <del datetime=""> <em> <i> <q cite=""> <s> <strike> <strong>