,

S-adenozylo L-metionina w schorzeniach OUN

S-adenozylo L-metionina w schorzeniach OUN

fot. www.pexels.com

SAMe, uznawana za uniwersalny donor grup metylowych organizmu, uczestniczy w wielu reakcjach transmetylacji, których substratami są liczne białka, peptydy, kwasy nukleinowe i fosfolipidy. Jedną z najważniejszych jest synteza fosfatydylocholiny, substancji warunkującej strukturę i funkcje błon komórkowych. Metylacja zależna od SAMe odgrywa również istotną rolę w powstawaniu neuroprzekaźników w OUN (serotoniny, noradrenaliny i dopaminy) oraz hormonu – melatoniny.

Marek Krzystanek1 , Artur Pałasz 2, Ewa Krzystanek3, Irena Krupka-Matuszczyk1, Ryszard Wiaderkiewicz 2, Rafał Skowronek4

1 Katedra i Klinika Psychiatrii i Psychoterapii, Śląski UM w Katowicach Kierownik: prof. dr hab. n. med. I. Krupka-Matuszczyk 2 Zakład Histologii Katedry Morfologii, Śląski UM w Katowicach Kierownik: dr hab. n. med. R. Wiaderkiewicz, prof. nadzw. SUM 3 Katedra i Klinika Neurologii, Śląski UM w Katowicach Kierownik: prof. dr hab. n. med. G. Opala 4 Studenckie Towarzystwo Naukowe, Śląski UM w Katowicach

S-adenozylo L-metionina (SAMe), substancja występująca naturalnie, jest źródłem grup metylowych w metabolizmie każdej komórki. Już od 1952 roku SAMe jest znana i stosowana jako suplement diety. SAMe jest również wytwarzana w ludzkim organizmie jako produkt złożonego szlaku metabolicznego. Kluczowym jego punktem jest przeniesienie grupy adenozylowej ATP do cząsteczki metioniny, katalizowane przez adenylotransferazę metioni- 924 Marek Krzystanek i wsp. nową. Kwas foliowy, zaliczany do witamin z grupy B, zawiera w sobie potrzebne dla organizmu grupy metylowe. Jego aktywny metabolit 5-metylotetrahydro – kwas foliowy, w reakcji remetylacji homocysteiny (przy udziale witaminy B12) prowadzi do powstania metioniny i właśnie metionina jest metabolizowana do SAMe. SAMe, uznawana za uniwersalny donor grup metylowych organizmu, uczestniczy w wielu reakcjach transmetylacji, których substratami są liczne białka, peptydy, kwasy nukleinowe i fosfolipidy. Jedną z najważniejszych jest synteza fosfatydylocholiny, substancji warunkującej strukturę i funkcje błon komórkowych. Metylacja zależna od SAMe odgrywa również istotną rolę w powstawaniu neuroprzekaźników w OUN (serotoniny, noradrenaliny i dopaminy) oraz hormonu – melatoniny.

SAMe jest również donorem grup metylowych, potrzebnych do metylacji DNA – mechanizmu epigenetycznego regulującego ekspresję DNA. Epigenetyka zajmuje się zmianami w ekspresji genów, które mogą być przekazywane w procesach mitozy i mejozy. Znane mechanizmy epigenetyczne to: metylacja DNA, zmiany w histonach i mikrozmiany w RNA. SAMe dostarcza grup metylowych metylotransferazom, które modyfikują budowę i funkcje zarówno DNA i RNA, jak i histonów. Zmiany poziomu RNA mózgowia są często obserwowane u pacjentów dotkniętych schizofrenią, depresją czy autyzmem, jednak nie jest wciąż jasne, czy dysfunkcje molekularne leżące u podstaw tych chorób mają swe bezpośrednie odzwierciedlenie w regulacji ekspresji określonych genów. Wiele badań przedklinicznych sugeruje, że leki, stres oraz liczne czynniki środowiskowe powodują zmiany poziomów RNA mózgu drogą mechanizmów epigenetycznych, często poprzez modyfikację białek histonowych.

Zapewne niektóre elementy szlaków metylacji histonów odgrywają istotną rolę zarówno w rozwoju mózgu, jak i jego prawidłowym funkcjonowaniu. Zaobserwowano, że mózgowa ekspresja H3K9 – specyficznej metylotransferazy histonowej, rozdwojonej domeny SET typu 1 (SETDB1) oraz białka towarzyszącego Erg z domeną SET (ESET) jest zwiększona u pacjentów z chorobą Huntingtona, co skutkuje uogólnioną hipermetylacją H3K9 i upośledzeniem aktywności neuronów. Sugeruje się, że subtelna równowaga procesu metylacji histonów jest konieczna do utrzymania prawidłowej czynności wielu struktur mózgu.

Zanotowano, że zespół delecji subtelomerowego odcinka chromosomu 9q, powodujący poważne upośledzenie umysłowe, związany jest z zaburzeniem funkcji H3K9 – specyficznej metylotransferazy histonowej i genu euchromatynowej metylotransferazy histonowej 1 (EHMT1). Również mutacja sprzężonego z chromosomem X genu, bogatej w AT interaktywnej domeny Jumanji 1C (ang. Jumanji AT-rich interactive domain 1C, JARD1C lub SMCX), kodującego H3K4me3 – specyficzną demetylazę, skutkuje opóźnieniem umysłowym i autyzmem. Białko iBRAF reprezentujące proteiny regulatorowe z domeną HMG wykazuje cechy czynnika stymulującego proces różnicowania neuronów. Efekt ten osiągany jest drogą przyłączania H3K4 – specyficznej metylotransferazy, kodowanej przez Mll1 (ang. Mixed-lineage leukemia 1) do neuronalnych regionów promotorowych. W mózgu myszy z uszkodzonym genem Mll1 zaobserwowano istotne nieprawidłowości w zakresie plastyczności synaptycznej neuronów hipokampa. Co warte odnotowania, klozapina reguluje ekspresję Mll1 i metylację H3K4 w wybranych regionach promotorowych genomu neuronów GABA-ergicznych w schizofrenii. S-adenozylo L-metionina w schorzeniach OUN 925 Modyfikowanie procesu metylacji przez klozapinę wydaje się realizowane w sposób pośredni, związany raczej z jej oddziaływaniem na receptory określonych pętli neuronalnych, nie wykazano bowiem wpływu tego leku na procesy metylacji w neuronach korowych in vitro, pozbawionych projekcji monaminergicznych. Białka regulujące metylację histonów H3K4 i H3K9, w tym wymienione uprzednio MLL1, JARD1C/ SMCX, EHMT1 i SETDB1, wydają się odgrywać kluczową rolę w rozwoju i czynności mózgu, stanowiąc potencjalny cel dla nowych leków neuropsychiatrycznych. Hipometylacja, czyli zmniejszenie liczby metylowych grup w obszarach intronów ludzkiego genomu, prowadzi do niestabilności chromosomów i zwiększonej częstości mutacji. Jak się wydaje, hipometylacja DNA jest również związana z patogenezą reumatoidalnego zapalenia stawów.

Jak wspomniano, tworzenie SAMe jest zależne od dostępności w diecie kwasu foliowego, ale również witaminy B12 i choliny. Zmniejszenie ich dostępności w pokarmie może prowadzić do hipometylacji DNA, zaburzeń ekspresji genów, pogorszenia funkcjonowania neuronów i innych komórek, jak również zburzeń neurochemicznych w neuroprzekaźnictwie w OUN. Już na początku lat dziewięćdziesiątych ubiegłego wieku Święcicki i Rosnowska donosili o częstym występowaniu zmniejszonego poziomu zarówno kwasu foliowego jak i witaminy B u pacjentów psychiatrycznych. SAMe u człowieka jest bezpieczna i pozbawiona toksyczności do dawki 1600 mg/d. Donoszono o ryzyku zmiany fazy z depresyjnej na maniakalną oraz nasilenia drażliwości.

S-adenozylo L-metionina w depresji

Pomimo wprowadzenia na rynek kilkudziesięciu leków przeciwdepresyjnych, nawet 60% pacjentów, mimo leczenia, nie osiąga pełnej remisji. Tak niski współ- czynnik wyleczalności depresji za pomocą dostępnych leków przeciwdepresyjnych jest przesłanką do dalszych badań nad patogenezą depresji i poszukiwania innych, alternatywnych metod leczenia. Medycyna uzupełniająca i alternatywna (ang. complementary and alternative medicine) jest powszechnie stosowana przez osoby chore na depresję w różnych społeczeństwach. Do najczęstszych metod leczniczych należą tutaj: przyjmowanie preparatów dziurawca, S-adenozylometioniny, kwasów tłuszczowych omega-3, kwasów eikozanopantenowego (ang. eicosapentaenoic) i dokozahexainowego (ang. docosahexaenoic) i tryptofanu; próbuje się również stosować akupunkturę i ćwiczenia fizyczne oraz leczenie jasnym światłem (światłoterapię). Metody te budzą wiele kontrowersji w zakresie ich skuteczności, jak również bezpieczeństwa stosowania, ze szczególnym uwzględnieniem ciąży i karmienia.

Jednym z alternatywnych mechanizmów powstawania depresji mogą być zaburzenia w metabolizmie jednego węgla (ang. one-carbon metabolism), w tzw. cyklu jednowęglowym, związane z opisaną wcześniej reakcją transmetylacji. Jak wspomniano, nośnikiem grup metylowych dla organizmu jest kwas foliowy. Już w latach 60. donoszono, iż spadek poziomu kwasu foliowego w surowicy krwi koreluje z większym ryzykiem powstawania depresji. Potwierdzają to wyniki metaanalizy jedenastu współczesnych badań związku pomiędzy poziomem kwasu foliowego we krwi a występowaniem zespołu depresyjnego. Nie udało się jednak potwierdzić skuteczności suplementacji kwasem foliowym w monoterapii depresji. W badaniach klinicznych obserwowano jednak możliwość osiągnięcia poprawy lekami z grupy SSRI w połączeniu z kwasem foliowym i jego metabolitem.

Inną formą regulacji zaburzeń metabolizmu jednego węgla jest bezpośrednie podawanie SAMe. W badaniach kontrolnych SAMe wykazuje skuteczność w leczeniu depresji większą niż placebo i porównywalną z działaniem trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych. W podwójnie zaślepionym badaniu Pancheriego i wsp.  SAMe podawano domięśniowo w dawce 150 mg/d. 146 pacjentom depresyjnym, porównując efekt z imipraminą (150 mg/d., n = 147). Efekt leczenia po czterech tygodniach był podobny w zakresie poprawy objawów depresyjnych. W innym badaniu tego samego zespołu badawczego, 143 pacjentów z depresją, otrzymujących 1600 mg SAMe p.o. (n = 143), porównywano ze 138 pacjentami leczonymi imipraminą w dawce 150 mg/d.. Po sześciu tygodniach efekt leczenia był porównywalny. W obu badaniach SAMe była lepiej tolerowana niż imipramina.

Możliwe działania niepożądane SAMe to: lęk, pobudzenie, bezsenność, suchość w jamie ustnej, zaburzenia jelitowe, zmniejszenie łaknienia, a także potliwość, zawroty głowy, kołatanie serca i bóle głowy. Donoszono również o skuteczności SAMe (w dawce 1600 mg/d.) w grupie kobiet (n = 80) z rozpoznaniem depresji pomenopauzalnej.

Skutecznosć SAMe w leczeniu depresji była przedmiotem jednego z najnowszych badań Papakostasa i wsp. W tym sześciotygodniowym podwójnie zaślepionym i randomizowanym badaniu uczestniczyły siedemdziesiąt trzy osoby leczone różnymi lekami przeciwdepresyjnymi drugiej generacji. Trzydziestu dziewięciu pacjentów, oprócz ustabilizowanej dawki leku przeciwdepresyjnego, otrzymywało SAMe w dawce 2 x 0,8 g. Osoby zażywające SSRI z SAMe uzyskały statystycznie większą poprawę kliniczną (poprawa u 36,1% i remisja u 25,8%) w stosunku do osób, którym podawano placebo (odpowiednio 17,6% i 11,7%). NNT (ang. number needed to treat) dla poprawy w depresji wynosił pięć, a dla remisji siedem. Ponadto, w badaniu tym nie wykazano istotnych różnic, zarówno w częstości objawów niepożądanych, jak i w przerywaniu leczenia z powodu działań niepożądanych, pomiędzy pacjentami otrzymującymi SAMe a grupą przyjmującą placebo. Być może dodawanie SAMe do terapii lekiem przeciwdepresyjnym jest jedną z możliwości zwiększenia skuteczności leków przeciwdepresyjnych.

Dotychczasowe obserwacje dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa dołączania SAMe do terapii depresji są zachęcające.

S-adenozylo L-metionina w zespołach otępiennych

Coraz więcej obserwacji klinicznych wskazuje, iż suplementy diety mogą również wpływać na procesy poznawcze człowieka, jednak problem ten nie został gruntownie przebadany naukowo. Wstępne badania znaczenia SAMe w chorobie Alzheimera S-adenozylo L-metionina w schorzeniach OUN 927 wskazują na zmniejszony poziom SAMe w mózgu i w płynie mózgowo- -rdzeniowym. Prawdopodobnie SAMe może działać neuroprotekcyjnie w OUN, a jej suplementacja pokarmowa w łagodnym i umiarkowanym zespole otępiennym, jak również w łagodnych zaburzeniach funkcji poznawczych, może zapobiegać pogarszaniu się funkcji poznawczych. Problem ten wymaga dalszych badań.

S-adenozylo L-metionina w schizofrenii

SAMe w dawce 800 mg/d. próbowano również stosować w przewlekłej schizofrenii, uzyskując poprawę jakości życia i zmniejszenie agresywności u pacjentów. Dwóch z osiemnastu badanych zareagowało zwiększoną irytacją. Z powodu możliwości wystąpienia pobudzenia stosowanie SAMe w schizofrenii wymaga przeprowadzenia większej liczby badań klinicznych.

S-adenozylo L-metionina w chorobach somatycznych

SAMe jest antyoksydantem, zmniejszającym ilość wolnych rodników produkowanych przez różne toksyny, m.in. alkohol. W komórkach wątroby SAMe jest również głównym regulatorem metabolicznym, regulującym wzrost, różnicowanie oraz śmierć hepatocytu. SAMe ma dwojakie działanie w odniesieniu do hepatocytów. Badania eksperymentalne na szczurach wskazują, iż w warunkach fizjologicznych SAMe działa przeciwapoptotycznie, podtrzymując funkcje hepatocytów. Z kolei dla rakowych hepatocytów SAMe jest sygnałem proapoptotycznym. Podawanie szczurom SAMe może mieć większe znaczenie w przeciwdziałaniu rozwojowi raka wątroby niż w jego leczeniu. Protekcyjne przeciwrakowe działanie SAMe ma prawdopodobnie bezpośredni związek z hamowaniem angiogenezy. Pomimo proapoptotycznego działania SAMe na rakowe komórki wątroby, jej podawanie w sytuacji rozwiniętego raka nie powoduje zmniejszenia wzrostu nowotworu. Prawdopodobnie brak skuteczności SAMe w leczeniu rozwiniętego raka wątroby jest związany z działaniem wątrobowych metylotransferaz, zmniejszających poziom SAMe w tkance wątroby. Poziom SAMe w wątrobie osób z alkoholowym uszkodzeniem wątroby, jak również z wirusowym zapaleniem wątroby powikłanym marskością, jest znacznie obniżony. SAMe w postaci suplementu diety może chronić przed toksycznym działaniem alkoholu na wątrobę, jakkolwiek potwierdzenie tego, szczególnie u osób z alkoholowym uszkodzeniem wątroby, wymaga prowadzenia dalszych badań. Jak wspomniano, zaburzenia metylacji DNA mogą być związane z patogenezą reumatoidalnego zapalenia kości (osteoarthritis). Jest to jedna z najczęstszych chorób stawów u człowieka. W starszym wieku choroba ta jest główną przyczyną bólu i niesprawności. Rozważa się możliwość użycia SAMe jako suplementu diety w leczeniu reumatoidalnego zapalenia kości. W metaanalizie czterech badań, w których podawano SAMe lub placebo 656 pacjentom z reumatoidalnym zapaleniu biodra lub kolana, wykazano, iż SAMe może mieć pewien wpływ zarówno na odczuwanie bólu,  jak i poprawę funkcji stawów. Autorzy stwierdzają jednak, iż do ustalenia ostatecznej pozycji SAMe w tych wskazaniach konieczna jest większa liczba badań.

Wnioski

1. SAMe jest obiecującym suplementem diety, który z powodzeniem może być używany jako substancja zwiększająca skuteczność leczenia depresji za pomocą leków przeciwdepresyjnych lub w monoterapii w łagodnych stanach depresyjnych.

2. SAMe może być dodawana do leku przeciwschizofrenicznego, co mogłoby prowadzić do poprawy jakości życia i zmniejszenia agresywności pacjentów.

3. SAMe może być substancją skuteczną w łagodnych zaburzeniach poznawczych oraz łagodnym zespole otępiennym. Być może można ją stosować jako substancję zapobiegającą pogarszaniu się funkcji poznawczych człowieka.

4. SAMe może mieć działanie protekcyjne w stosunku do hepatocytów, zmniejszając ryzyko nowotworu, oraz chroniąc przed skutkami używania alkoholu (alkoholowym uszkodzeniem wątroby i rozwijaniem się marskości).

5. SAMe jako suplement diety może zmniejszać odczuwanie bólu oraz poprawiać funkcje stawów w ich reumatoidalnym zapaleniu.

Źródło:  http://www.psychiatriapolska.pl/uploads/images/PP_6_2011/Krzystanek139_Psychiatria_Polska_6_2011.pdf

Poznaj autora / Luiza

Jeden komentarz

  • Czy SAMe działa po zaprzestaniu branie przez jakiś czas jak nsi-189,czy jak tradycyjne antydepresanty tylko w czasie brania?

Zostaw komentarz

Twój email nie zostanie upubliczniony.

You may use these HTML tags and attributes: <a href="" title=""> <abbr title=""> <acronym title=""> <b> <blockquote cite=""> <cite> <code> <del datetime=""> <em> <i> <q cite=""> <s> <strike> <strong>