Syntetyczny peptyd może hamować toksyczność i agregację białka w chorobie Alzheimera

Syntetyczny peptyd może hamować toksyczność i agregację białka w chorobie Alzheimera

Choroba Alzheimera to choroba agregacji. Neurony w ludzkim mózgu wytwarzają białko zwane beta amyloidem. Same białka, nazywane monomerami beta amyloidu, wykonują ważne zadania dla neuronów. Ale w mózgach osób z chorobą Alzheimera monomery beta amyloidu porzuciły pracę i połączyły się. Po pierwsze, tworzą oligomery – małe skupiska do kilkunastu białek – potem dłuższe pasma i wreszcie duże osady zwane płytkami. Przez lata naukowcy uważali, że blaszki wywołują upośledzenia poznawcze charakterystyczne dla choroby Alzheimera. Jednak nowsze badania implikują mniejsze agregaty beta amyloidu jako toksyczne elementy tej choroby.

Obecnie zespół kierowany przez naukowców z University of Washington opracował syntetyczne peptydy, które celują i hamują te małe, toksyczne agregaty. Jak donosi w artykule opublikowanym w 15 kwietnia w materiałach naukowych Narodowej Akademii Nauk, ich syntetyczne peptydy – które mają złożyć się w strukturę zwaną arkuszem alfa – mogą blokować agregację beta amyloidu we wczesnym i większości toksycznym etapie, gdy tworzą się oligomery.

Zespół wykazał, że działanie blokujące syntetycznej struktury alfa zmniejszyło toksyczność wywołaną beta-amyloidem w ludzkich komórkach nerwowych hodowanych w hodowli i zahamowało oligomery beta amyloidu w dwóch laboratoryjnych modelach zwierzęcych choroby Alzheimera. Odkrycia te dowodzą rosnącego konsensusu, że oligomery beta-amyloidu – a nie płytki – są czynnikami toksycznymi za chorobą Alzheimera. Wyniki wskazują również, że syntetyczne struktury alfa mogą stanowić podstawę terapii w celu oczyszczenia toksycznych oligomerów u ludzi, jak twierdzi autorka korespondencji Valerie Daggett, profesor UW ds. Bioinżynierii i wykładowca w Instytucie Inżynierii i Nauk Molekularnych UW.

Chodzi o celowanie w specyficzną strukturę beta amyloidu utworzoną przez toksyczne oligomery

– powiedział Daggett.

Pokazaliśmy tutaj, że możemy zaprojektować i zbudować syntetyczne struktury alfa o komplementarnych strukturach, aby hamować agregację i toksyczność beta amyloidu, pozostawiając nienaruszone biologicznie aktywne monomery.

Białka komórkowe przyjmują wiele różnych struktur trójwymiarowych, zazwyczaj przez najpierw składanie na pewne typy podstawowych kształtów. Struktura alfa jest niestandardową strukturą białkową, odkrytą przez grupę Daggetta za pomocą symulacji obliczeniowych. Zespół badawczy wykazał wcześniej, że struktury alfa są związane z agregacją beta amyloidu. Te i pokrewne odkrycia wskazują, że z natury struktury alfa występują prawdopodobnie tylko w rzadkich przypadkach, gdy białka fałdują się nieprawidłowo i oddziałują w sposób zakłócający funkcje komórkowe, prowadząc do tak zwanych chorób „nieprawidłowego fałdowania białek”, takich jak choroba Alzheimera.

W tym nowym artykule Daggett i jej zespół przedstawiają dowody, że oligomery beta amyloidu tworzą strukturę alfa, ponieważ agregują w dłuższe pasma i płytki. Co najważniejsze, syntetyczne struktury alfa zespołu mogą faktycznie zablokować tę agregację poprzez specyficzne wiązanie i neutralizację toksycznych oligomerów.

Korzystając zarówno z nowatorskich, jak i konwencjonalnych technik spektroskopowych, zespół Daggetta obserwował poszczególne etapy rozwoju klastrów beta amyloidu, od monomerów do oligomerów sześcio- i 12-białkowych, aż do płytek, w ludzkich liniach komórek nerwowych. Naukowcy potwierdzili, że stadia oligomerów są najbardziej toksyczne dla neuronów, co zgadza się z doniesieniami klinicznymi o płytkach beta amyloidu w mózgach ludzi, którzy nie mają choroby Alzheimera.

Amyloid beta zdecydowanie odgrywa wiodącą rolę w chorobie Alzheimera, ale podczas gdy historycznie zwracano uwagę na blaszki, coraz więcej badań wskazuje, że beta-oligomery amyloidu są czynnikami toksycznymi, które zakłócają neurony

– powiedział Daggett.

Ponadto naukowcy zaprojektowali i zbudowali małe, syntetyczne peptydowe struktury alfa, z których każdy zawiera zaledwie 23 aminokwasy, budulec białek. Syntetyczne peptydy składają się w strukturę przypominającą szpilkę do włosów i nie są toksyczne dla komórek. Ale syntetyczne struktury alfa zneutralizowały oligomery beta amyloidu w ludzkich hodowlach komórek nerwowych, hamując dalszą agregację poprzez blokowanie części oligomerów zaangażowanych w tworzenie większych grudek.

Peptydy chroniły również zwierzęta laboratoryjne przed szkodliwym działaniem oligomerów. W próbkach tkanki mózgowej od myszy zespół zaobserwował do 82% spadek poziomów amyloidu beta oligomeru po leczeniu syntetycznym peptydem alfa. Podawanie żywej myszy syntetycznych struktur alfa wywołało 40% spadek poziomów beta-oligomerów amyloidu po 24 godzinach. W Caenorhabditis elegans, innym modelu choroby Alzheimera, leczenie syntetycznymi strukturami alfa opóźniało rozpoczęcie paraliżu indukowanego beta-amyloidem. Ponadto, robaki C. elegans wykazywały oznaki uszkodzenia jelit, kiedy były karmione bakteriami, które wyrażają beta amyloid. To uszkodzenie zostało zahamowane, gdy naukowcy najpierw potraktowali bakterie syntetycznymi strukturami alfa.

Zespół Daggetta kontynuuje eksperymenty z syntetycznymi strukturami alfa, aby opracować związki, które są jeszcze lepsze w usuwaniu beta-oligomerów amyloidu. W ramach obecnych badań naukowcy stworzyli również nowatorski test laboratoryjny, w którym wykorzystano syntetyczną strukturę alfa do pomiaru poziomów oligomerów beta amyloidu. Uważają, że ten test może stanowić podstawę testu klinicznego do wykrywania toksycznych oligomerów u ludzi przed wystąpieniem objawów Alzheimera.

To, nad czym pracujemy, to potencjalne leki przeciw beta-amyloidowi i środki diagnostyczne do wykrywania toksycznych oligomerów u ludzi

– powiedział Daggett.

link do badania: https://www.pnas.org/cgi/doi/10.1073/pnas.1820585116

Poznaj autora / nootraveller

Natura eksperymentatora. Poszukiwacz nowości. Fan niesztampowości.

Zostaw komentarz

Twój email nie zostanie upubliczniony.

You may use these HTML tags and attributes: <a href="" title=""> <abbr title=""> <acronym title=""> <b> <blockquote cite=""> <cite> <code> <del datetime=""> <em> <i> <q cite=""> <s> <strike> <strong>