7,8-dihydroksyflawon i jego pochodne

7,8-dihydroksyflawon i jego pochodne

7,8-Dihydroksyflawon (7,8-DHF) jest naturalnie występującym flawonem, który można znaleźć składzie Godmania aesculifolia, Tridax procumbens i liściach drzewa primula.  Został odkryty w badaniach przesiewowych małych cząsteczek, które mogłyby aktywować konkretny receptor znany jako kinaza B związana z tropomiozyną (TrkB), ponieważ peptyd wytwarzany przez ludzkie ciało, które działa na ten receptor, zwany czynnikiem neurotroficznym pochodzenia mózgowego (BDNF), nie może być użyty z powodu słabej absorpcji do mózgu. Stwierdzono, że 7,8-DHF jest silnym mimetykiem BDNF zdolnym do działania na TrkB w podobny sposób. Oznacza to, że 7,8-DHF może teoretycznie wywoływać podobne efekty co BDNF w mózgu i teoretycznie może być bardziej użyteczny terapeutycznie ze względu na jego lepsze wchłanianie i zdolność do przekraczania bariery krew-mózg.

Kiedy receptor TrkB jest aktywowany, neurony mają tendencję do przejawiania wzrostu i efektów ochronnych. Wzrost ma tendencję do wpływania na dendryty neuronu, które sięgają do synapsy, aby komunikować się z kolejnymi neuronami, a 7,8-DHF wykazuje zdolność do promowania wzrostu tych dendrytów w synapsie, aby pomóc przywrócić komunikację między neuronami u zwierząt w modelach zaburzeń poznawczych (badano chorobę Alzheimera i starzenie się). Niektóre inne suplementy, takie jak bacopa monnieri i polygala tenuifolia, działają poprzez aktywację tego receptora wskutek uwalniania BDNF w mózgu.

7,8-DHF wykazał skuteczność terapeutyczną w modelach zwierzęcych różnych zaburzeń ośrodkowego układu nerwowego, w tym depresji, choroby Alzheimera, deficytów poznawczych w schizofrenii, Chorobie Parkinsona, chorobie Huntingtona, stwardnieniu zanikowym bocznym, pourazowym uszkodzeniu mózgu, niedokrwieniu mózgu, zespółu łamliwego chromosomu X i zespółu Retta. 7,8-DHF wykazuje także skuteczność w modelach zwierzęcych związanych z wiekiem zaburzeniami funkcji poznawczych oraz wzmacnia konsolidację pamięci i uczenie się emocjonalne u zdrowych gryzoni. Ponadto, 7,8-DHF ma silną aktywność przeciwutleniającą niezależnie od działania na receptor TrkB i chroni przed ekscytotoksycznością wywołaną przez glutaminian, neurotoksyczność dopaminergiczną indukowaną 6-hydroksydopaminą, i stresem oksydacyjnym indukowanym genotoksycznością. Stwierdzono także, że blokuje neurotoksyczność dopaminergiczną indukowaną przez metamfetaminę, co w odróżnieniu od poprzedniego było zależne od TrkB.

7,8-dihydroksyflawon

W 2017 r. Opublikowano dowody sugerujące, że 7,8-DHF i różne inne zgłoszeni małocząsteczkowi agoniści TrkB mogą nie być bezpośrednimi agonistami TrkB i mogą pośredniczyć w ich obserwowanych efektach za pośrednictwem innych mechanizmów.

Stwierdzono, że 7,8-DHF działa jako słaby inhibitor aromatazy in vitro (Ki = 10 μM), chociaż istnieją dowody sugerujące, że może nie być tak w przypadku in vivo. Ponadto stwierdzono, że hamuje dehydrogenazę aldehydową i sulfotransferazę estrogenową in vitro (Ki = 35 μM i 1-3 μM, odpowiednio), chociaż podobnie jak w przypadku aromatazy, czynności te nie zostały jeszcze potwierdzone in vivo.

W przeciwieństwie do wielu innych flawonoidów, 7,8-DHF nie wykazuje żadnej aktywności hamującej dehydrogenazę 17β-hydroksysteroidową. Obserwowano również, że 7,8-DHF wykazuje działanie antyestrogenowe in vitro w bardzo wysokich stężeniach (Ki = 50 μM).

Stwierdzono także, że różne, bliskie strukturalne analogi 7,8-DHF działają jako agoniści TrkB in vitro, w tym diosmetyna (5,7,3′-trihydroksy-4′-metoksyflawon), norwogonina (5,7,8- trihydroksyflawon), 4′-dimetyloamino-7,8-dihydroksyflawon (4′-DMA-7,8-DHF), 7,8,3′-trihydroksyflawon, 7,3′-dihydroksyflawon, 7,8,2′-trihydroksyflawon 3,7,8,2′-tetrahydroksyflawon i 3,7-dihydroksyflawon. Wysoce hydroksylowana analogowa gossypetyna (3,5,7,8,3 ‚, 4’-heksahydroksyflawon) odwrotnie, wydaje się być antagonistą TrkB in vitro.

Metabolizm proleku R13 do 7,8-DHF

Prolek 7,8-DHF o znacznie ulepszonej sile działania i farmakokinetyce nazwany R13, jest obecnie opracowywany w leczeniu choroby Alzheimera. Związek jest zamiennikiem wcześniejszego proleku 7,8-DHF R7 i ma podobne właściwości do niego. Został opracowany, ponieważ podczas gdy R7 wykazywał dobry profil w badaniach na zwierzętach, wykazał on prawie brak konwersji do 7,8-DHF w mikrosomach ludzkiej wątroby. W przeciwieństwie do R7, R13 jest łatwo hydrolizowany do 7,8-DHF w mikrosomach ludzkiej wątroby.

Literatura cytowana

1. https://examine.com/supplements/7-8-dihydroxyflavone/
2. Keqiang Ye, „7,8-Dihydoxyflavone and 7,8-substituted flavone derivatives, compositions, and methods related thereto”, published 2015-10-01, assigned to Emory University
3. Andero, R.; Ressler, K.J. (2012). „Fear extinction and BDNF: translating animal models of PTSD to the clinic”. Genes, Brain and Behavior. 11 (5): 503–512.
4. Colombo, Paola S.; Flamini, Guido; Christodoulou, Michael S.; Rodondi, Graziella; Vitalini, Sara; Passarella, Daniele; Fico, Gelsomina (2014). „Farinose alpine Primula species: Phytochemical and morphological investigations” (PDF). Phytochemistry. 98: 151–159.
5. Cell Press (2015). „Molecule found in tree leaves helps female mice combat weight gain; males unaffected”. ScienceDaily. Retrieved 2015-03-19.
6. Jang SW, Liu X, Yepes M, Shepherd KR, Miller GW, Liu Y, Wilson WD, Xiao G, Blanchi B, Sun YE, Ye K (2010). „A selective TrkB agonist with potent neurotrophic activities by 7,8-dihydroxyflavone”. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 107 (6): 2687–92
7. Liu X, Obianyo O, Chan CB, Huang J, Xue S, Yang JJ, Zeng F, Goodman M, Ye K (2014). „Biochemical and biophysical investigation of the brain-derived neurotrophic factor mimetic 7,8-dihydroxyflavone in the binding and activation of the TrkB receptor”. J. Biol. Chem. 289 (40): 27571–84.
8. Zeng Y, Wang X, Wang Q, Liu S, Hu X, McClintock SM (2013). „Small molecules activating TrkB receptor for treating a variety of CNS disorders”. CNS Neurol Disord Drug Targets. 12 (7): 1066–77.
9. Liu X, Chan CB, Jang SW, Pradoldej S, Huang J, He K, Phun LH, France S, Xiao G, Jia Y, Luo HR, Ye K (2010). „A synthetic 7,8-dihydroxyflavone derivative promotes neurogenesis and exhibits potent antidepressant effect”. J. Med. Chem. 53 (23): 8274–86.
10. Liu X, Chan CB, Qi Q, Xiao G, Luo HR, He X, Ye K (2012). „Optimization of a small tropomyosin-related kinase B (TrkB) agonist 7,8-dihydroxyflavone active in mouse models of depression”. J. Med. Chem. 55 (19): 8524–37.
11. Chen C, Wang Z, Zhang Z, Liu X, Kang SS, Zhang Y, Ye K (January 2018). „The prodrug of 7,8-dihydroxyflavone development and therapeutic efficacy for treating Alzheimer’s disease”. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 115 (3): 578–583.
12. Liu, Chaoyang; Chan, Chi Bun; Ye, Keqiang (2016). „7,8-dihydroxyflavone, a small molecular TrkB agonist, is useful for treating various BDNF-implicated human disorders”. Translational Neurodegeneration. 5 (1): 2.
13. Castello NA, Nguyen MH, Tran JD, Cheng D, Green KN, LaFerla FM (2014). „7,8-Dihydroxyflavone, a small molecule TrkB agonist, improves spatial memory and increases thin spine density in a mouse model of Alzheimer disease-like neuronal loss”. PLoS ONE. 9 (3): e91453.
14. Chen C, Li XH, Zhang S, Tu Y, Wang YM, Sun HT (2014). „7,8-dihydroxyflavone ameliorates scopolamine-induced Alzheimer-like pathologic dysfunction”. Rejuvenation Res. 17 (3): 249–54.
15. Zhang Z, Liu X, Schroeder JP, Chan CB, Song M, Yu SP, Weinshenker D, Ye K (2014). „7,8-dihydroxyflavone prevents synaptic loss and memory deficits in a mouse model of Alzheimer’s disease”. Neuropsychopharmacology. 39 (3): 638–50.
16. Yang YJ, Li YK, Wang W, Wan JG, Yu B, Wang MZ, Hu B (2014). „Small-molecule TrkB agonist 7,8-dihydroxyflavone reverses cognitive and synaptic plasticity deficits in a rat model of schizophrenia”. Pharmacol. Biochem. Behav. 122: 30–6.
17. Jiang M, Peng Q, Liu X, Jin J, Hou Z, Zhang J, Mori S, Ross CA, Ye K, Duan W (2013). „Small-molecule TrkB receptor agonists improve motor function and extend survival in a mouse model of Huntington’s disease”. Hum. Mol. Genet. 22 (12): 2462–70.
18. Korkmaz OT, Aytan N, Carreras I, Choi JK, Kowall NW, Jenkins BG, Dedeoglu A (2014). „7,8-Dihydroxyflavone improves motor performance and enhances lower motor neuronal survival in a mouse model of amyotrophic lateral sclerosis”. Neurosci. Lett. 566: 286–91.
19. Wu CH, Hung TH, Chen CC, Ke CH, Lee CY, Wang PY, Chen SF (2014). „Post-injury treatment with 7,8-dihydroxyflavone, a TrkB receptor agonist, protects against experimental traumatic brain injury via PI3K/Akt signaling”. PLoS ONE. 9 (11): e113397.
20. Wang B, Wu N, Liang F, Zhang S, Ni W, Cao Y, Xia D, Xi H (2014). „7,8-dihydroxyflavone, a small-molecule tropomyosin-related kinase B (TrkB) agonist, attenuates cerebral ischemia and reperfusion injury in rats”. J. Mol. Histol. 45 (2): 129–40.
21. Uluc K, Kendigelen P, Fidan E, Zhang L, Chanana V, Kintner D, Akture E, Song C, Ye K, Sun D, Ferrazzano P, Cengiz P (2013). „TrkB receptor agonist 7, 8 dihydroxyflavone triggers profound gender- dependent neuroprotection in mice after perinatal hypoxia and ischemia”. CNS Neurol Disord Drug Targets. 12 (3): 360–70.
22. Tian M, Zeng Y, Hu Y, Yuan X, Liu S, Li J, Lu P, Sun Y, Gao L, Fu D, Li Y, Wang S, McClintock SM (2015). „7, 8-Dihydroxyflavone induces synapse expression of AMPA GluA1 and ameliorates cognitive and spine abnormalities in a mouse model of fragile X syndrome”. Neuropharmacology. 89: 43–53.
23. Johnson RA, Lam M, Punzo AM, Li H, Lin BR, Ye K, Mitchell GS, Chang Q (2012). „7,8-dihydroxyflavone exhibits therapeutic efficacy in a mouse model of Rett syndrome”. J. Appl. Physiol. 112 (5): 704–10.
24. Zeng Y, Lv F, Li L, Yu H, Dong M, Fu Q (2012). „7,8-dihydroxyflavone rescues spatial memory and synaptic plasticity in cognitively impaired aged rats”. J. Neurochem. 122 (4): 800–11.
25. Bollen E, Vanmierlo T, Akkerman S, Wouters C, Steinbusch HM, Prickaerts J (2013). „7,8-Dihydroxyflavone improves memory consolidation processes in rats and mice”. Behav. Brain Res. 257: 8–12
26. Andero R, Heldt SA, Ye K, Liu X, Armario A, Ressler KJ (2011). „Effect of 7,8-dihydroxyflavone, a small-molecule TrkB agonist, on emotional learning”. Am J Psychiatry. 168 (2): 163–72.
27. Foti, Mario; Piattelli, Mario; Baratta, Maria Tiziana; Ruberto, Giuseppe (1996). „Flavonoids, Coumarins, and Cinnamic Acids as Antioxidants in a Micellar System. Structure−Activity Relationship†”. Journal of Agricultural and Food Chemistry. 44 (2): 497–501.
28. Chen J, Chua KW, Chua CC, Yu H, Pei A, Chua BH, Hamdy RC, Xu X, Liu CF (2011). „Antioxidant activity of 7,8-dihydroxyflavone provides neuroprotection against glutamate-induced toxicity”. Neurosci. Lett. 499 (3): 181–5.
29. Han X, Zhu S, Wang B, Chen L, Li R, Yao W, Qu Z (2014). „Antioxidant action of 7,8-dihydroxyflavone protects PC12 cells against 6-hydroxydopamine-induced cytotoxicity”. Neurochem. Int. 64: 18–23.
30. Zhang R, Kang KA, Piao MJ, Ko DO, Wang ZH, Chang WY, You HJ, Lee IK, Kim BJ, Kang SS, Hyun JW (2009). „Preventive effect of 7,8-dihydroxyflavone against oxidative stress induced genotoxicity”. Biol. Pharm. Bull. 32 (2): 166–71.

Poznaj autora / nootraveller

Natura eksperymentatora. Poszukiwacz nowości. Fan niesztampowości.

Zostaw komentarz

Twój email nie zostanie upubliczniony.

You may use these HTML tags and attributes: <a href="" title=""> <abbr title=""> <acronym title=""> <b> <blockquote cite=""> <cite> <code> <del datetime=""> <em> <i> <q cite=""> <s> <strike> <strong>