Ketamina pomyślnie przechodzi 3. fazę badań klinicznych na pacjentach z depresją lekooporną

Ketamina pomyślnie przechodzi 3. fazę badań klinicznych na pacjentach z depresją lekooporną

Podawanie esketaminy donosowej (Janssen) wraz z lekami antydepresyjnymi jest bezpieczne, skuteczne i dobrze tolerowane u dorosłych pacjentów z depresją oporną na leczenie (TRD), sugeruje nowe badanie III fazy.

W badaniu ogólnym Ci, którzy otrzymywali doustny lek przeciwdepresyjny w połączeniu z esketaminą w aerozolu do nosa (56 lub 84 mg) wykazali 4-punktową, większą poprawę względem wartości początkowej w okresie 4 tygodni w „Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale” (MADRS) w porównaniu do tych, którzy otrzymywali lek przeciwdepresyjny i placebo, spełniając podstawowy punkt końcowy badania.

Ponadto odsetek odpowiedzi wynosił prawie 70% w grupie badanej, podczas gdy odsetek remisji wynosił prawie 53%.

Działanie niepożądane najczęściej zgłaszane obejmowały nudności, zawroty głowy oraz metaliczny posmak.

„Pacjenci leczeni esketaminą odczuwali zmniejszenie objawów depresyjnych, efekt był szybki, istotny statystycznie i klinicznie w porównaniu z tymi, którzy korzystali ze standardowego leczenia” – powiedziała dla Medscape Medical News Vanina Popova, MD, lekarz odpowiedzialny za badania w Janssen Research and Development na corocznym spotkaniu Amerykańskiego Towarzystwa Psychiatrycznego (APA).

W odniesieniu do 4-punktowej różnicy, jaką odnotowali w MADRS, Popova zaznaczyła, że „obecnie dostępne leki przeciwdepresyjne zazwyczaj różnią się od placebo od 2 do 3 punktów”

Zapytany o komentarz Sekretarz APA Philip Muskin i profesor psychiatrii w Columbia University Medical Center w Nowym Jorku, zauważył, że „było to interesujące i nowatorskie podejście” do leczenia trudnej grupy pacjentów.

„Rezultaty były imponujące nie tylko ze względu na szybką reakcję w działaniu, ale również utrzymanie się tego działania w dłuższej perspektywie czasu” – powiedział Muskin dla Medscape Medical News.

„Odnotowaliśmy również imponujące wskaźniki remisji wynoszące aż 52%. Remisja oznacza że jesteś zdrowy i to jest właśnie to, czego szukamy podczas każdego leczenia” – powiedział Muskin.

Zauważył jednak, że chociaż wykazano, że ketamina była skuteczna u pacjentów z depresją, to jednak wywołuje skutki uboczne: jest to lek psychoaktywny, podczas działania którego niektórzy pacjenci czują się niekomfortowo a jedyny sposób, w jaki możemy go podać to droga dożylna. Efekt nie utrzymuje się również przez dłuższy czas u większości badananych.

„Oto spray do nosa, który jest lewoskrętnym izomerem ketaminy. Okazuje się, że ta lewoskrętna cząsteczka nie wykazuje efektów psychoaktywnych, nie powoduje psychoz oraz dysocjacji, o ile nam wiadomo” – powiedział Muskin. Dodał również, że metoda administracji jest również o wiele bardziej wygodna.

Chociaż wykazano, że subanestetyczne dawki dożylne ketaminy wykazują szybki i silny efekt początkowy u pacjentów z TRD, metoda ta nie była szczególnie wygodna.

Esketamina, antagonista receptora glutaminergicznego N-meTylo-D-asparaginianu jest S-enancjomerem racematu ketaminy. Amerykańska Agencja ds. Żywności i Lekow (FDA) wydała przełomowe oznaczenie terapii dla leku donosowego w listopadzie 2013 roku. Środek ten otrzymał również to samo oznaczenie w 2016 roku w leczeniu ciężkich zaburzeń depresyjnych związanych z bezpośrednim ryzykiem samobójstwa.

Jak donosi Medscape Medical News, na początku tego roku badanie fazy II z prawie 70 pacjentami z TRD wykazało, że ci, którzy otrzymali 56 mg donosowej ketaminy wraz z doustnym środkiem przeciwdepresyjnym wykazywali 7-punktową zmianę pomiędzy wartością wyjściową a dniem 8 badania w skali MADRS w porównaniu z tymi, którzy otrzymali placebo. Pacjenci, którzy otrzymali dawkę 84mg wykazali 10-punktową poprawę.

Utrzymujące się polepszenie objawów depresyjnych odnotowano do 2 miesięcy po zakończeniu leczenia.

Podstawowe założenia spełnione

W obecnym badaniu naukowcy zarejestrowali ponad 200 pacjentów w wieku od 18 do 64 lat w 39 miejscach w USA, Niemczech, Polsce, Hiszpani i Czechach. Wszyscy pacjenci nie reagowali na conajmniej dwa poprzednie leki przeciwdepresyjne.

Pomiędzy sierpniem 2015 r a czerwcem 2017 roku pacjenci zostali losowo przydzieleni do otrzymania codziennie przez okres 4 tygodni nowo rozpoczętego leku przeciwdepresyjnego oraz donosowej esketaminy dwa razy w tygodniu (począwszy od 56mg z możliwością zwiększenia dawki do 84mg, n=114) lub donosowego placebo (n=109).

Średni wiek dla każdej grupy leczenia wynosił odpowiednio 44,9 i 46,4 lat. Kobiety stanowiły odpowiednio 65,8% i 57,8% całości badanych. Wszyscy uczestnicy mieli umiarkowaną postać TRD, a średnia wartość wyjściowa MADRS wynosiła odpowiednio 37,0 i 37,3.

Pod koniec leczenia 66,7% z grupy esketaminy otrzymywało lek w dawce 84mg. Kontynuacja leczenia trwała do 24 tygodnia.

Zabiegi były wykonywane za pomocą jednorazowych urządzeń do rozpylania donosowego pod nadzorem personelu medycznego. Aby zasymulować smak ketaminy dodano gorzkie medium do placebo.

Doustny lek przeciedepresyjny został wybrany przez badanych spośród czterech pozycji: duloksetyny (Cymbalta, Lilly), escitalopramu (Lexapro, Allergan), sertraliny (Zoloft, Pfizer) lub wenlafaksyny o przedłużonym uwalnianiu (Effexor XR, Wyeth). Dawkowanie było zgodne z ustalonym harmonogramem.

Pierwotny punkt końcowy skuteczności (zmiana od wartości początkowej do 28 dnia dla całkowitego wyniku MADRS) był znacząco większy w grupie otrzymującej dawkę esketaminy w porównaniu z grupą placebo (skorygowana średnia różnica, -4,0, 95% przedział ufności [CI], -7,31 do -0,64; jednostronne P = .01).

„Reakcja była szybka od samego początku i zwiększała sie w czasie podczas powtarzanego badania” napisali badacze.

Chociaż nie było statystycznie istotne to większa liczba badanych osiągnęła co najmniej 50% poprawę w stosunku do całkowitego, wyjściowego wyniku MADRS po 24 godzinach od podania, która utrzymywała się do 28 dnia (odpowiednio 7,9% w porównaniu do 4,6%).

Ponieważ zastosowano model mieszanych efektów z powtarzanymi pomiarami (MMRM), ten pierwszy kluczowy drugorzędowy punkt końcowy musiał być znaczący, aby pozostałe dwa kluczowe punkty końcowe skuteczności drugorzędowej zostały „formalnie ocenione”.

Tak więc, chociaż zmiana od wartości wyjściowej do czwartego tygodnia w odniesieniu do całkowitego wyniku z Kwestionariusza Zdrowia Pacjenta była większa dla tych, którzy otrzymali esketaminę (różnica najmniejszych kwadratów [LS] oznacza -2,4; 95% CI, -4,18 do -0,69; P =. 003), nie uznano tego a statystycznie istotne.

To samo dotyczy zmiany od wartości początkowej do czwartej w odniesieniu do całkowitego wyniku skali Sheehan Disability Scale (różnica LS oznacza, -4,0, 95% CI, -6.28 do -1,64; P <.001).

Więcej pacjentów, którzy otrzymali esketaminę, osiągnęło remisję zdefiniowaną jako całkowity wynik MADRS równy 12 lub mniej w dniu 28 niż ci, którzy otrzymywali placebo (odpowiednio 52,5% w porównaniu z 31,0%; P = 0,001). Wskaźnik odpowiedzi zdefiniowany jako osiągnęcie co najmniej 50% poprawy w stosunku do wartości wyjściowej w badaniu MADRS został osiągnięty odpowiednio u 69,3% i 52% badanych z grup.

Nowe podejście do depresji?

Najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym podczas leczenia były nudności i zawroty głowy (każde zgłoszone przez 26,1% grupy otrzymującej esketaminę w porównaniu z 6,4% i 2,8% w grupie otrzymującej placebo). Inne często zgłaszane obejmowały zaburzenia smaku (odpowiednio 24,3% w porównaniu do 11,9% grup), zawroty głowy (20,9% w porównaniu z 4,6%) i ból głowy (20,0% w porównaniu z 17,4%). Ponadto wystąpił przemijający wzrost ciśnienia krwi (BP) do 40 minut po podaniu każdej dawki esketaminy. BP zwykle powracało do przedziałów przed podawaniem 1,5 godziny po podaniu.

„Większość zdarzeń niepożądanych … ustąpiła spontanicznie po 60 do 90 minut po podaniu dawki” – powiedział Popova. Ponadto nie było problemów w odniesieniu do sposobu administracji. „Droga podawania została dobrze przyjęta i na pewno była wygodniejsza niż podawanie dożylne”, powiedziała.

Ogólnie rzecz ujmując „wyniki dotyczące bezpieczeństwa oraz tolerancji monitorowane w tym badaniu sugerują pozytywny profil działania substancji pod kątem ryzyka oraz korzyści” piszą badacze.

Ponadto po raz pierwszy lek przeciwdepresyjny wykazał skuteczność w badaniu klinicznym nad MDD obejmującym nowo włączony doutny lek antydepresyjny w grupie kontrolnej oraz placebo. Jeżeli zostanie on zatwierdzony przez FDA substancja ta będzie „jedną z pierwszych, reprezentujących nowe podejście do leczenia opornych, ciężkich zaburzeń depresyjnych dostępnych pacjentom ciągu ostatnich 50 lat”. – dodają.

Przedstawiciel firmy Janssen powiedział, że firma przedstawi dodatkowe doroczne dane dotyczące bezpieczeństwa i zapobiegania nawrotom podczas dorocznego spotkania American Society of Clinical Psychopharmacology w Miami na Florydzie. Planuje również złożyć wnioski o nowe leki w Stanach Zjednoczonych i Europie do końca tego roku.

Szczególnie imponujące wyniki

Muskin zauważył, że 4-punktowa różnica występująca w MADRS byłaby dobra w każdej grupie pacjentów, ale była szczególnie imponująca u osób z TRD.

„Nie wiemy jeszcze, czy stosowanie ketaminy powinno należeć do leczenia pierwszego rzutu. „Myślę że najbliższe badania to pokażą. Ale jeśli ktoś wpada w depresję i pierwszą rzeczą jaką się zrobi to podanie ketaminy bądź jej analogów nad którymi pracują firmy farmaceutyczne, może to diametralnie zmienić sposób leczenia pacjentów”.

Zauważył również, że związane z leczeniem działania niepożądane nie był szczególnie dokuczliwe w przeciwieństwie do trwałych skutków ubocznych związanych z innymi lekami antydepresyjnymi. Wskazał jednocześnie, że przy populacji wynoszącej jedynie 200 osób, nie można być pewnym w 100% i potrzebne są dalsze badania oraz ocena dalszych strategii dawkowania oraz możliwych dlugoterminowego oddziaływania na psychikę.

Ponadto dodał, że jeżeli zostanie on zatwierdzony przez FDA, refundacja na podstawie ubezpieczenia będzie bardzo istotna. Jednak związane byłoby to z tym, że pacjent prawdopodobnie musiałby nie reagować na 3 różne leki dopóki nie dostał by refundacji na esketaminę.

Faza III u starszych pacjentów

W oddzielnym badaniu fazy III oceniano zastosowanie donosowej esketaminy u starszych pacjentów z TRD. W tym badaniu zabrakło pierwotnego punktu końcowego zmiany całkowitego wyniku MADRS od 1 dnia do końca 4 tygodnia.

Wszyscy uczestnicy mieli co najmniej 65 lat (średnia wieku, 70,0 lat, średnia wyjściowa całkowita liczba punktów MADRS, 35,2). Zostali oni losowo przydzieleni do otrzymywania nowego doustnego leku przeciwdepresyjnego oraz elastycznie dozowanej esketaminy w dawkach 28, 56 lub 84 mg (n = 72) lub odpowiadającego placebo (n = 66).

Analiza MMRM wymagała jednostronnego poziomu 0,025 w celu oznaczenia istotności statystycznej. Chociaż zmiana całkowitego wyniku MADRS od wartości wyjściowej do dnia 28 była większa w grupie leku niż w grupie placebo (odpowiednio -10 vs -6,3), „mediana nieobciążonego oszacowania różnicy” wyniosła -3,6 (95% CI , -7,2 do 0,07, jednostronne P = 0,029).

„Chociaż główne założenie nie zostało spełnione, było bardzo blisko” – powiedziała autorowi Medscape Medical News autor książki Rachel Ochs-Ross, dyrektor medyczna neurologii dla Janssen Research and Development, Pennington, New Jersey.

„Mimo to zauważyliśmy różnicę w wysokości 3,6 punktu i ma to znaczenie kliniczne” – powiedziała.

Dodatkowe analizy

W analizowanych wcześniej podgrupach uczestnicy w wieku od 65 do 74 lat, którzy otrzymywali esketaminę, odnotowali znacznie większą zmianę całkowitego wyniku MADRS w dniu 28 niż ci, którzy otrzymali placebo (różnica w LS oznacza zmianę, -4,9, jednostronne P = 0,009). . Jednak nie było znaczących różnic związanych z leczeniem w podgrupie, która była w wieku 75 lat lub starsza (różnica, -0,4).

Wskaźnik odpowiedzi dla pełnej grupy otrzymującej esketaminę wyniósł 27,0%, a 13,3% dla grupy placebo. Wartości remisji wyniosły odpowiednio 17,5% i 6,7%.

Najczęściej zgłaszanymi objawami niepożądanymi związanymi z leczeniem były zawroty głowy (odpowiednio 20,8 w stosunku do 7,7 grup), nudności (18,1% w porównaniu z 4,6%), wzrost ciśnienia krwi (12,5% w porównaniu z 4,6%) i zmęczenie (12,5% w porównaniu do 7,7%) .

Trzech pacjentów z grupy esketaminy zgłosiło poważny skutek uboczny (lęk, podwyższone ciśnienie krwi) w porównaniu z dwoma pacjentami z grupy placebo (poczucie rozpaczy / zawroty głowy). „Wszystkie zostały wykluczone przed końcem badania” – informują badacze.

Nie odnotowano zgonów ani znaczących zmian w wynikach elektrokardiogramu, ocenach laboratoryjnych ani nie zaobserwowano spadku częstości oddechów.

„To trudna grupa, a starsi ludzie mają różne mózgi” – skomentował Muskin.

Jeśli chodzi o brak spełnienia głównego założenia: „może to być problem z neuroprzekaźnikiem, ale tak naprawdę nie wiesz”, powiedział.

„Możliwe, że to po prostu nie działa w przypadku osób starszych, lub może to być kwestia dawkowania lub pomiaru czasu” – dodał. „Niektórzy ludzie mogą potrzebować go raz dziennie, niektórzy mogą go potrzebować raz w tygodniu, po prostu nie wiemy – ale do tego właśnie służą dalsze badania”.

Ochs-Ross poinformował, że dalsze analizy będą prowadzone na  tej populacji. „To zaniedbana, trudna do leczenia grupa, a mimo to uzyskaliśmy od nich klinicznie sensowną odpowiedź, dla mnie to pełna nadziei wiadomość” – powiedziała.

Badania zostały sfinansowane przez Janssen. Dr Popova jest pracownikiem Janssen Research and Development i posiada kapitał zakładowy. Dr Ochs-Ross jest również pracownikiem firmy i posiada akcje firmowe i / lub opcje na akcje. Dr Muskin nie ujawnił żadnych istotnych powiązań finansowych.

Amerykańskie Towarzystwo Psychiatryczne (APA) 2018. Abstrakty P7-065 i P8-054, przedstawione 8 maja 2018 r.

źródło: Intranasal Ketamine Succeeds for Resistant Depression in Phase 3 Trial – Medscape – May 11, 2018.

https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02417064

Poznaj autora / nootraveller

Natura eksperymentatora. Poszukiwacz nowości. Fan niesztampowości.

Zostaw komentarz

Twój email nie zostanie upubliczniony.

You may use these HTML tags and attributes: <a href="" title=""> <abbr title=""> <acronym title=""> <b> <blockquote cite=""> <cite> <code> <del datetime=""> <em> <i> <q cite=""> <s> <strike> <strong>