, ,

Potencjał środków nootropowych w walce z uzależnieniami

Potencjał środków nootropowych w walce z uzależnieniami

W ostatnich latach zebrano wiele dowodów sugerujących istnienie wspólnego mechanizmu patologicznego leżącego u podstaw zachowań uzależnieniowych wobec kilku substancji. Wydaje się, że do zwiększonej tendencji w kierunku zachowań poszukiwania kontaktu z substancją uzależniającą predysponuje rozregulowanie neuroprzekaźnictwa glutaminergicznego w korze przedczołowej (PFC, ang. prefrontal cortex) i jądrze półleżącym (NA, ang. nucleus accumbens). Do tej pory taki mechanizm wiązano z potencjałem uzależniającym kokainy, heroiny, nikotyny, konopi oraz alkoholu, ale potencjalnie odgrywa on również rolę w przypadku innych substancji, a nawet w przypadku zachowań kompulsywnych niezwiązanych z środkami chemicznymi, takich jak patologiczne uprawianie hazardu. Odkrycie tego wspólnego mechanizmu patologicznego doprowadziło do podjęcia badań w kierunku potencjalnego zastosowania istniejących środków, takich jak memantyna i n–acetylocysteina.
Czy elementy docelowe nootropów w tym kluczowym obiegu glutaminergicznym mogłyby redukować objawy i ograniczać problemy wynikające z zaburzeń związanych z nadużywaniem różnych substancji?

„WYPŁYW GLUTAMINIANU”

„Wypływ glutaminianu” odnosi się do patologicznej kaskady substancji chemicznych w mózgu, do której dochodzi przy przewlekłym nadużywaniu pewnych substancji i która prowadzi do nasilenia niepożądanych zachowań [1].

Screen-Shot-2015-10-04-at-20.56.31

Przedłużająca się ekspozycja na substancje uzależniające prowadzi do patologicznych zmian przystosowawczych w szlaku glutaminergicznym PFC-NA, w szczególności do:

  • Zmniejszenia ekspresji glejowego transportera glutaminianowego-1 (GLT1) w jądrze półleżącym. Poprzez usuwanie glutaminianu z przestrzeni zewnątrzsynaptycznej, GLT1 zapobiega nieprawidłowej stymulacji wzbudzającej wynikającej z nagromadzenia wzbudzającego neuroprzekaźnika.
  • Zmniejszenia zdolności presynaptycznego metabotropowego receptora glutaminianowego 2 (mGluR2) do hamowania uwalniania glutaminianu. W normalnym stanie fizjologicznym, autoreceptory mGluR2 zarządzają pętlą zwrotną, w której podwyższony poziom zewnątrzkomórkowego glutaminianu powoduje zahamowanie presynaptycznego uwalniania glutaminianu. Ten mechanizm autoregulacyjny służy również do zapobiegania nagromadzeniu zewnątrzkomórkowego glutaminianu.

Kiedy dochodzi do wypływu glutaminianu w obrębie zewnątrzkomórkowej przestrzeni nie-synaptycznej, w wyniku kombinacji tych procesów, mogą ujawnić się poniższe następstwa:

  • Stymulacja postsynaptycznych receptorów mGluR5, AMPA i NMDA.
  • Regulacja pobudzająca receptorów AMPA i NMDA (zwiększona plastyczność synaptyczna).
  • Może dojść również do stymulacji zewnątrzsynaptycznych receptorów glutaminianowych.

Podwyższony, pobudzony nastrój w wyniku tych dwóch procesów osiąga szczyt w postaci zaburzenia zahamowań w odniesieniu do zachowań poszukiwania kontaktu z substancją uzależniającą, jak również zwiększenia ryzyka powrotu do nałogu. Poza tym, stale podniesiony poziom glutaminergiczny może doprowadzić do neurotoksyczności jako efektu następczego nadmiernego napływu jonów Ca2+. Ten efekt patologiczny łączy się również z zaburzeniami neurodegeneracyjnymi, takimi jak chorobą Alzheimera, Parkinsona, czy Huntingtona.

N-ACETYLOCYSTEINA

n-acetylocysteina (NAC) jest prekursorem cysteiny, który ma długą historię stosowania przy różnych wskazaniach, od zaburzeń oskrzelowo-płucnych do przedawkowania paracetamolu. Wysołuje wiele korzystnych skutków poprzez różne mechanizmy, od wspierania procesów antyoksydacyjnych, poprzez tłumienie nadreaktywnych odpowiedzi immunologicznych, do hamowania apoptozy. Modulacja glutaminergiczna poprzez NAC jest również kluczowym procesem, interesującym pod kątem kontrolowania zaburzeń związanych z nadużywaniem różnych substancji [2].

Screen-Shot-2015-10-04-at-21.39.19

NAC przekształcana jest in vivo do L-cysteiny, co zwiększa aktywność transportera wymiennego cysteina/glutaminian, umiejscowionego w pobliżu zakończeń presynaptycznych. Zwiększa to stężenie zewnątrzkomórkowego glutaminianu, powodując zwiększenie aktywacji tonicznej presynaptycznych autoreceptorów mGluR2. Prowadzi to następnie do zahamowania uwalania glutaminianu. NAC zwiększa również ekspresję GLT1 oraz transportera wymiennego cysteina/glutaminian, wspierając usuwanie glutaminianu z przestrzeni zewnątrzsynaptycznej i „umieszczając go z powrotem” w obszarze presynaptycznym. Wykazano, że działania te w połączeniu łagodzą skutki wynikające z wypływu glutaminianu. Zbadano je w kilku niewielkich badania klinicznych, które dały obiecujące rezultaty.

  • U pacjentów z historią uzależnienia od kokainy wykazano, że w ciągu 28 dni leczenia NAC, wg deklaracji pacjentów, ogranicza zażywanie kokainy (średnio 8,1 dni z 28 dni przed leczeniem i 1,1 dzień podczas leczenia, p = 0,001) [3], pragnienie zażycia kokainy (F = 5,07; df = 1,13; p = 0,05), i efekty działania kokainy (F = 4,79, df = 1,13, p = 0,05) [4]. Badanie metodą spektroskopii rezonansu magnetycznego potwierdziło obecność podwyższonego poziomu glutaminianu w grzbietowym obszarze przedniego zakrętu obręczy u osób zażywających kokainę w porównaniu do osób niezażywających kokainy (t(7) = 3,08, p = 0,02), a także wykazało obniżenie tego poziomu po 1 godzinie od podania pojedynczej 2,4-gramowej dawki NAC [5].
  • W odniesieniu do konopi, w jednym 4-tygodniowym otwartym badaniu przeprowadzonym na 24 pacjentach, 2,4 g NAC/ dzień ograniczało pragnienie sięgnięcia po używkę [6]; w podwójnie ślepym, kontrolowanym przez placebo badaniu klinicznym, prawdopodobieństwo uzyskania negatywnych wyników w analizie moczu było 2,4 razy większe u pacjentów otrzymujących 2,4 g NAC/ dzień przy równoczesnej pomocy psychologicznej (95% przedział ufności 1,1 do 5,2), ale nie stwierdzono różnic w ilości odnotowanych dni zażywania konopi [7].

Dawka stosowana dla kontrolowania zaburzeń związanych z nadużywaniem różnych substancji w badaniach klinicznych mieściła się w zakresie od 1,2 do 2,4 g, przyjmowanych doustnie codziennie. Korzyści na poziomie neurochemicznym mogą pojawić się już przy pojedynczych dawkach, ale uzyskanie istotnych zmian w zachowaniu może potrwać od kilku dni do kilku tygodni. Efekt farmakodynamiczny również zależy od historii używania substancji, a także od indywidualnych predyspozycji do zachowań uzależnieniowych.
NAC jest w znacznym stopniu związana z białkiem (80%). Metabolizowana jest w wątrobie nie poprzez szlak CYP450. NAC i jej metabolity są w większości usuwane z moczem, przy okresie półtrwania wynoszącym 5,6 godziny u osób dorosłych [8].
NAC jest na ogół dobrze tolerowana. Odnotowano takie skutki uboczne, jak nudności, wymioty, wysypka i gorączka.

MEMANTYNA

memantine

Memantyna (Namenda®) jest niekompetycyjnym antagonistą receptora NMDA, stosowanym najczęściej w leczeniu choroby Alzheimera o nasileniu umiarkowanym do ostrego. Poza modulacją glutaminergiczną, memantyna działa również jako antagonista receptora D2 i nikotynowego receptora acetylocholinergicznego (nAChR, ang. nicotinic acetylcholinergic receptor). Memantyna wiąże się do receptorów NMDA z powinowactwem niskim do umiarkowanego i hamuje je, najbardziej efektywnie w stanach nadmiernej aktywności glutaminergicznej (tak jak w przypadku zaburzeń związanych z nadużywaniem różnych substancji). Poprzez blokowanie receptorów NMDA, memantyna obniża pobudzenie glutaminergiczne [9].

03_05

Neurochemiczne efekty działania alkoholu w różnych kontekstach

Regulację pobudzającą receptorów NMDA obserwuje się w przypadku przewlekłego spożywania alkoholu. Nagłe zaprzestanie spożywania alkoholu zwalnia supresję GABA-ergiczną, co skutkuje charakterystycznymi dotkliwymi następstwami odstawienia alkoholu (objawy ekscytotoksyczności): napady, halucynacje, tachykardia i wstrząs. Hamując te receptory, memantyna mogłaby teoretycznie złagodzić objawy odstawienia alkoholu.

  • W jednym z RCT (randomizowane, kontrolowane badanie kliniczne; ang. randomized controlled trial) przeprowadzonym na 18 alkoholikach spożywających umiarkowane ilości alkoholu (10-30 drinków/ tydzień), 30 mg memantyny/ dzień znacząco obniżyło głód alkoholowy przed spożyciem, w porównaniu do grupy, której podawano 15 mg/ dzień i do grupy placebo [10]. W innym, kontrolowanym przez placebo RCT przy 10-40 mg/ dzień nie stwierdzono żadnych różnic [11].
  • Następne badanie na 38 pacjentach, którym podawano 20-40 mg memantyny/ dzień wykazało obniżenie głodu alkoholowego zależne od dawki [12].
  • W jeszcze innym RCT na 127 pacjentach płci męskiej, będących w trakcie odstawienia alkoholu, podawanie 10 mg memantyny trzy razy dziennie wyraźnie zmniejszyło ostrość objawów odstawienia, dysforię i potrzebę podawania diazepamu [13].
  • Podawanie 60 mg znacząco złagodziło subiektywnie oceniany objawy indukowanego naloksonem odstawienia opioidów u 8 pacjentów uzależnionych od heroiny [14].
  • W badaniu z udziałem 67 pacjentów uzależnionych od heroiny, podawanie 10-30 mg memantyny dziennie znacząco obniżyło głód heroinowy, ograniczyło depresję oraz lęk, jako stan i jako cechę, w porównaniu do grupy placebo, po 3 tygodniach stosowania. Przy zastosowaniu innego sposobu leczenia, z wykorzystaniem amitryptyliny w dawce 75 mg/ dzień, uzyskano podobne rezultaty, ale przy częstszym wystąpieniu skutków ubocznych i przy wyższym wskaźniku zaprzestania terapii [15].
  • Dane kliniczne dla zastosowania przy uzależnieniu od kokainy [16], [17] i nikotyny [18] nie są tak obiecujące.

Dawkowanie dla celu łagodzenia zaburzeń związanych z nadużywaniem różnych substancji mieściło się w badaniach klinicznych w zakresie od 5 do 60 mg, przy czym dawka 30 mg podawana raz dziennie doustnie dała najlepsze efekty w przypadku nadużywania alkoholu, a dawka 30 do 60 mg raz dziennie doustnie okazałą się być najbardziej skuteczna w ograniczonych badania nad uzależnieniem od opioidów. Bezpieczeństwo scharakteryzowano najlepiej przy dawkach do 30 mg, ponieważ takie dawki stosuje się w przypadku choroby Alzheimera. Podawanie memantyny rozpoczyna się zazwyczaj od dawki 5 mg dziennie i następnie zwiększa się ją o 5 mg na tydzień, aż do uzyskania właściwej dawki (30 do 60 mg, w zależności od wskazania).
Memantyna podlega korzystnemu, nie-wątrobowemu metabolizmowi; jej metabolity są minimalnie aktywne. Osoby, które cierpiały na choroby nerek, powinny skonsultować się z lekarzem lub farmaceutą przed zastosowaniem, ponieważ memantyna usuwana jest w znacznym stopniu przez nerki (74% wydalane jest z moczem). Okres półtrwania memantyny wynosi od 60 do 80 godzin.
Do najczęstszych odnotowanych efektów ubocznych, przy stosowaniu dawek terapeutycznych wyższych niż 7 mg/ dzień, zalicza się zawroty głowy, bóle głowy, dezorientację, niepokój, zwiększenie ciśnienia krwi, kaszel i zaparcia [19].

PODSUMOWANIE

  • Uważa się, że zaburzona regulacja szlaków glutaminergicznych w szlaku kory przedczołowej-jądra półleżącego leży u podstaw zaburzeń związanych uzależnieniem od kilku różnych substancji, w tym od kokainy, alkoholu i opioidów.
  • W kilku niewielkich badaniach klinicznych leczenie z zastosowaniem n-acetylocysteiny (NAC) i memantyny wykazało skuteczność w łagodzeniu objawów niektórych z tych zaburzeń.

BIBLIOGRAFIA

  1. McClure EA, Gipson CD, Malcolm RJ, Kalivas PW, Gray KM. Potential role of n-acetylcysteine in the management of substance use disorders. CNS Drugs. 2014 02;28(2):95-106.
  2. Brown RM, Kupchik YM, Kalivas PW. The story of glutamate in drug addiction & of n-acetylcysteine as a potential pharmacotherapy. JAMA Psychiatry. 2013 09;70(9):895-7.
  3. Mardikian PN, LaRowe SD, Hedden S, Kalivas PW, Malcolm RJ. An open-label trial of n-acetylcysteine for the treatment of cocaine dependence: a pilot study. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2007;31:389-94.
  4. LaRowe SD, Myrick H, Hedden S, Mardikian P, Saladin M, McRae A, et al. Is cocaine desire reduced by n-acetylcysteine? Am J Psychiatry. 2007;164:1115-7.
  5. Schmaal L, Veltman DJ, Nederveen A,van den Brink W, Goudriaan AE. n-acetylcysteine normalizes glutamate levels in cocaine- dependent patients: a randomized crossover magnetic resonance spectroscopy study. Neuropsychopharmacology. 2012;37:2143-52.
  6. Gray KM, Watson NL, Carpenter MJ, LaRowe SD. n-acetylcysteine (NAC) in young marijuana users: an open-label pilot study. Am J Addict. 2010;19:187-9.
  7. Gray KM, Carpenter MJ, Baker NL, DeSantis SM, Kryway E, Hartwell KJ, et al. A double-blind randomized controlled trial of n-acetylcysteine in cannabis-dependent adolescents. Am J Psychiatry. 2012;169:805-12.
  8. Medscape® 5.1.2, (electronic version). Reuters Health Information, New York, New York.
  9. Zdanys K, Tampi RR. A systematic review of off-label uses of memantine for psychiatric disorders. Prog Neuro-Psychopharmacol Biol Psychiatry. 2008 8/1;32(6):1362-74.
  10. Bisaga A, Evans SM. Acute effects of memantine in combination with alcohol in moderate drinkers. Psychopharmacology 2004;172:16–24.
  11. Evans SM, Levin FR, Brooks DJ, Garawi F. A pilot double-blind treatment trial of memantine for alcohol dependence. Alcoholism: Clin Exp Res 2007;31(5):775–82.
  12. Krupitsky EM, Neznanova O, Masalov D, Burakov AM, Didenko T, Romanova T, et al. Effect of memantine on cue-induced alcohol craving in recovering alcohol-dependent patients. Am J Psychiatry 2007a;164(3):519–23.
  13. Krupitsky EM, Rudenko AA, Burakov AM, Slavina TY, Grinenko AA, Pittman B, et al. Antiglutamatergic strategies for ethanol detoxification: comparison with placebo & diazepam. Alcoholism: Clin Exp Res 2007b;31(4):604–11.
  14. Bisaga A, Comer SD, Ward AS, Popik P, Kleber HD, Fischman MW. The NMDA antagonist memantine attenuates the expression of opioid physical dependence in humans. Psychopharmacology 2001(157):1–10.
  15. Krupitsky EM, Masalov DV, Burakov AM, Didenko TY, Romanova TN, Bespalov AY, et al. A pilot study of memantine effects on protracted withdrawal (syndrome of anhedonia) in heroin addicts. Addict Disord Treat 2002;1(4):143–6.
  16. Collins ED, Vosburg SK, Ward AS, Haney M, Foltin RW. Memantine increases cardiovascular but not behavioral effects of cocaine in methadone-maintained humans. Pharmacol Biochem Behav 2006;83(1):47–55.
  17. Collins ED, Ward AS, McDowell DM, Foltin RW, Fischman MW. The effects of memantine on the subjective, reinforcing, & cardiovascular effects of cocaine in humans. Behav Pharmacol 1998;9(7):587–98.
  18. Thuerauf N, Lunkenheimer J, Lunkenheimer B, Sperling W, Bleich S, Schlabeck M, et al. Memantine fails to facilitate partial cigarette deprivation in smokers—no role of memantine in the treatment of nicotine dependency? J Neural Transm 2007;114:351–7.
  19. Micromedex® 1.0 (Healthcare Series), (electronic version). Truven Health Analytics, Greenwood Village, Colorado, U.S.A. Available at: http://www.micromedexsolutions.com/

Poznaj autora / nootraveller

Natura eksperymentatora. Poszukiwacz nowości. Fan niesztampowości.

Zostaw komentarz

Twój email nie zostanie upubliczniony.

You may use these HTML tags and attributes: <a href="" title=""> <abbr title=""> <acronym title=""> <b> <blockquote cite=""> <cite> <code> <del datetime=""> <em> <i> <q cite=""> <s> <strike> <strong>