,

Dihexa: Historia i opis badań cudownego środka neurogennego

Dihexa: Historia i opis badań cudownego środka neurogennego

Jeśli kiedykolwiek poświęciłeś znaczącą ilość czasu na zgłębienie tych bardziej ekstremalnych zakątków wiedzy o środkach nootropowych przekazywanej z ust do ust, to najprawdopodobniej natknąłeś się na relacje na temat Dihexa, prawie legendarnego środka na Alzheimera, który jest rzekomo „10,000,000 razy skuteczniejszy niż BDNF (neurotropowy czynnik pochodzenia mózgowego, ang. Brain Derived Neurotrophic Factor) w tworzeniu nowych synaps”. [1]
W przeszłości zdobycie Dihexa było przez długi czas bardzo trudne i nawet teraz daleko mamy od sytuacji, w której Dihexa byłoby dostępne dla początkujących „body hackers” (przyp. tłum. „hakerów ciała” – osób chcących zoptymalizować możliwości własnego ciała), ale przy coraz bardziej regularnie pojawiających się zakupach grupowych a nawet pojawieniu się bezpośredniego dostępu do FAQ (często zadawanych pytań, ang. frequently asked questions), wydaje się, że Dihexa na stale zagościło w społeczności osób zainteresowanych nootropami i nie zamierza się stąd ruszyć.

Dihexa-with-hydrogens.jpg-compressor

Struktura Dihexa

Jednak, pomimo wzrostu dostępności Dihexa, mechanizm jego działania wciąż owiany jest tajemnicą, niedającą się odkryć poprzez zwykłe wyszukiwanie w Google. Na szczęście, zarówno historia i farmakokinetyka tego środka są tyle fascynujące i kuszące, na ile są również legendarne opisy doświadczeń oraz badania naukowe przedstawiające siłę jego działania.

PRZYPADEK MATKĄ WYNALAZKU

Tak jak to bywa w przypadku wielu znakomicie działających leków, idea Dihexa narodziła się w wyniku szczęśliwego trafu i zbiegu okoliczności. We wczesnych latach 90-tych laboratorium Josepha W. Hardinga skupiało się głównie na mózgowej kontroli funkcji naczyń krwionośnych, na którą silnie wpływa neuropeptyd angiotensyna. Początkowo, prace w laboratorium skupiały się głównie wokół blokerów angiotensyny, szczególnie inhibitorów ACE (konwertazy angiotensyny, ang. Angiotensin-Converting Enzyme) [2], jako nowej drogi zapobiegania nowotworom poprzez obniżanie poziomu prostaglandyn [3].
Jednak w toku tych badań pojawiła się pewna anomalia: specyficzna sekwencja angiotensyny, konkretnie angiotensyny IV (Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe), nie wykazywała działania podwyższającego ciśnienie, w przeciwieństwie do jej prekursora, angiotensyny II. Zaciekawienie Hardinga tym związkiem zostało później rozbudzone, gdy w publikacji jego kolegi na temat angiostatyny, która jest w zasadzie hormonem działającym przeciwnie do angiotensyny, pojawiła się informacja, że angiostatyna ma wbudowaną w swojej strukturze sekwencję peptydową angiotensyny IV. Po przeprowadzeniu badań nad Ang-IV pod katem miejsc wiązania, odkryto jej znaczne ilości w hipokampie, sugerując, że ma ona potencjalny związek z powstawaniem pamięci. Po uzyskaniu dofinansowania od giganta farmaceutycznego Eli Lily & Co. (ta sama firma, która wprowadziła Cialis, Prozac i Cymbalta), Harding mógł zsyntetyzować nieograniczoną ilość analogów Angiotensyny IV do celów swojej pracy. Potężny przemysł farmaceutyczny dostarczył właśnie polowaniu na Dihexa potężnego zastrzyku, którego potrzebowało.

Prace nad analogami Ang-IV nie były niczym innym jak odkrywaniem cudów: w każdym modelu zaburzeń procesów poznawczych analogi Ang-IV, które opracowywał Harding, miały zdolność całkowitego odwracania upośledzeń po wstrzyknięciu dootrzewnowo. (Dotyczyło to również odwracania uszkodzeń wywołanych wstrzykiwaniem kwasu kainowego do mózgu, które niszczyło aż do 60% neuronów mózgowych! [4]) Wciąż, pomimo tych niezwykłych odkryć, żaden ze zbadanych analogów nie był w stanie przekroczyć bariery krew-mózg, a ich okresy półrozpadu w mózgu trwały najwyżej kilka minut: żaden z tych kandydatów nie mógł zdać egzaminu jako środek farmaceutyczny. Na nieszczęście, zanim udało się opracować bardziej funkcjonalny analog, Eli Lily zostało zmuszone do odcięcia funduszy: firma została pogrążona w poważnym kryzysie finansowym po tym, jak nie ostrzegła w porę pacjentów o możliwym wystąpieniu wad wrodzonych u dzieci matek zażywających Prozac, wywołując liczne pozwy sądowe przeciwko temu gigantowi farmaceutycznemu. Napięcia i frustracja w tym okresie były w firmie tak ogromne, że jej wiceprezes złożył rezygnację, a jedynym szczęśliwym skutkiem ubocznym tej rezygnacji było zwrócenie Hardingowi jego własności intelektualnej. Znaczące obniżenie funduszy niestety zatrzymało postęp w badaniach nad analogami Ang-IV.

We wczesnych latach 2000 prace rozpoczęły się na nowo. Harding wraz ze współpracownikami rozpoczęli od zera poszukiwania konkretnych peptydów odpowiedzialnych za właściwości prokognitywne szczególnie obiecującego analoga, Nle-Angiotensyny-IV, i ustalili sekwencję tripeptydową Nle-Tyr-Ile. Sekwencja ta została następnie zmodyfikowana w celu zwiększenia jej stabilności i lipofilności. Postęp ten przyciągnął uwagę ADDF (Fundacji Rozwoju Terapii Alzheimera, ang. Alzheimer’s Drug Discovery Foundation) i WSU (Uniwersytetu Stanu Waszyngton, ang. Washington State University), które od tego momentu finansują projekt. Ostatecznie, jeden konkretny zmodyfikowany analog, MM-201, potem określany jako Dihexa, odróżnił się od pozostałych nawet do tego stopnia, że sprawność funkcjonowania upośledzonych myszy po jego podaniu była na tyle duża, że przewyższała sprawność u nie-upośledzonej grupy kontrolnej.
Neurony hipokampa gryzoni traktowano przez 5 dni in vitro A) wodą B) Dihexa C) Nle1-Ang-IV Obrazy przedstawiają drzewa dendrytyczne z każdej próbki, gdzie jaskrawe punkty oznaczają synapsy. D) i E) pokazują liczbę kolców dendrytycznych na 50µm dendrytu po odpowiednio 5 dniach stymulacji i 30 minutach stymulacji roztworami. [5]

dihexa3-compressor

Jak coś tak niesamowitego może odbywać się na poziomie chemicznym? Jakich cudów dokonuje Dihexa w naszych mózgach? Szczegóły są na tyle skomplikowane i ciekawe, że nikt nie mógł się tego domyślać i przedstawiają one Dihexa jako potężny środek, który może być również bardzo niebezpieczny.

DIMERYZACJA JAKO NOWY MECHANIZM DZIAŁANIA

Podstawowym terminem, który należy wyjaśnić, aby pojąć mechanizm działania Dihexa (MOA – ang. Mechanism of Action) jest dimeryzacja, który pochodzi od di- lub “dwa” i -mer lub “część” (jak w angielskim słowie „merman” – Tryton, pół człowiek pół ryba, wg mitologii – przyp. tłum.). Ostatnie badania wykazały, że wiele czynników wzrostu właściwie składa się z dwóch części, które pozostaję rozdzielone w komórce dopóki warunki nie sprawią, że ulegną aktywacji i dimeryzacji w dwuczęściowy kompleks, który następnie może wywołać kaskadę sygnałów, skutkując wzrostem, przeżyciem lub regeneracją komórek docelowych czynnika. Dihexa współpracuje z czynnikiem wzrostu hepatocytów (HGF – ang. Hepatocyte Growth Factor), którego obecność stwierdzono na podwyższonym poziomie w korze mózgowej we wczesnych etapach choroby neurodegeneracyjnej, co sugeruje, że jest on uwalniany przez mózg, usiłując ułatwić regenerację uszkodzenia.
Dimeryzacja czynnika wzrostu hepatocytów angażuje związany z błoną komórkową enzym c-MET, kinazę tyrozynową, która jest związana z ekspresją niektórych genów poprzez kierowanie białkami, które wiążą się do nici DNA, zapobiegając lub umożliwiając innym enzymom „odczytywanie” genów i produkowanie odpowiednich białek z tego kodu (jest to podstawa zmian w „ekspresji genów”).
To jest moment, w którym niesamowity potencjał Dihexa staje się dostrzegalny: aktualne rozumienie jest takie, że aktywną formą czynników wzrostu jest forma dimeryczna, a Dihexa zarówno zwiększa aktywność HGF, jak też obniża jego dimeryzację. Sugeruje to, że allosteryczna modulacja HGF produkuje właściwie aktywny kompleks monomeryczny, teoretycznie podwajając w ten sposób dostępność czynników do pobudzania kaskad sygnałowych i wywoływania zmian w rozwoju komórki. Oto działanie Dihexa ukazane w formie równania:

Normalne funkcjonowanie HGF/c-Met: (HGF + HGF) + (c-MET) = Aktywacja
Funkcjonowanie HGF/c-Met z Dihexa: (HGF + Dihexa) + (c-MET) = Aktywacja

Jako analogię, wyobraź sobie, że normalna dimeryczna aktywność czynnika wzrostu jest jak pisanie na klawiaturze: musisz używać dwóch rąk, aby robić to właściwie. Poprzez allosteryczne wiązanie do HGF, Dihexa po prostu pojawia się i sprawia, że potrzebujesz jedynie jednej ręki, aby wykonać dwuręczną pacę, uwalniając w ten sposób drugą rękę, aby mogła ona wykonać inną dwuręczną pracę.

dihexa4

Ogólny zarys ścieżki c-MET. Zwróć uwagę na dimeryczny kompleks c-MET wystający z błony komórkowej.[6]

Przed pojawieniem się Dihexa nie istniały żadne środki wspomagające dimeryzację czynników wzrostu do stosowania w celu odbudowy zdolności poznawczych. Właściwie, większość aktualnie przeprowadzanych prac badawczych skupia się na zapobieganiu dimeryzacji. To jest moment, w którym pojawiają się bardzo realne obawy związane ze stosowaniem Dihexa u zdrowych pacjentów: aktualnie prowadzone prace badawcze, do których się odnoszę, to badania nad lekami przeciwnowotworowymi. Tak jak wielce pomocne są te poprawiające wydajność czynniki wzrostu we wzmacnianiu neuroplastyczności mózgu i długotrwałym wzmocnieniu synaptycznym, tak samo wspomagają one rozwój wszelkich guzów uśpionych w naszym organizmie. Kompleks HGF/c-Met jest właściwie bezpośrednim celem do antagonizacji w badaniach przeciwnowotworowych, tak jak to pokazuje ilustrowany film omawiający funkcję tego czynnika:

Ze względu na ten nierozerwalny związek z ryzykiem wystąpienia nowotworu, stosowanie Dihexa można porównać ze stosowaniem broni jądrowej: rzadki, ale niesamowicie potężny środek powiązany z rzadkim, ale niesamowicie poważnym zagrożeniem. Ale, aby poznać jaka to naprawdę jest siła, to musimy jeszcze zbadać jej ograniczenia. Jak to sugeruje potencjał pro-nowotworowy ścieżki HGF/c-MET, rozciąga się ona znacznie dalej poza samą neurogenezę: receptory c-MET ulegają ekspresji na komórkach endotelialnych wielu podstawowych narządów, włączając wątrobę, nerki, mięśnie szkieletowe, szpik kostny, trzustkę i prostatę. Dihexa mogłoby potencjalnie zostać użyte w przyspieszaniu gojenia ran, wspomaganiu poprawy krążenia i może nawet do wspomagania rozwoju anabolicznego i zapobiegania atrofii mięśniowej z powodu wyniszczającej choroby. Mogłoby również wspomagać powrót do zdrowia po neuropatii cukrzycowej i dysfunkcji krążeniowej, marskości/ skaryfikacji wątroby, innych rodzajach uszkodzenia narządu, niedokrwistości, a może nawet zaburzeniach metabolicznych i mitochondrialnych.
A zatem dlaczego w przypadku tak niezwykłego środka prowadzonych jest tak niewiele prac badawczych i rozwojowych? Może być wiele odpowiedzi na to pytanie, ale najważniejszą odpowiedzią są pieniądze: bez wsparcia firm posiadających grube portfele, takich jak Eli Lily, scenariusz, w którym Dihexa staje się lekiem zatwierdzonym przez FDA (Agencja Żywności i Leków, ang. Food and Drug Administration), jest nierealny. Jest to proces, który może z łatwością pochłonąć setki milionów, jeśli nie miliardów, dolarów. NIH (Narodowy Instytut Zdrowia, ang. National Institut of Health), jedna z większych organizacji przydzielających granty na badania nad leczeniem Alzheimera, interesuje się jedynie pracami z wykorzystaniem beta-amyloidu w walce z chorobą.
Drugi powód to całkowita innowacyjność środka, która oznacza, że większość organizacji w ogóle się nim nie interesuje. W badaniach naukowych bycie nadzwyczajnym i unikalnym jest tak samo błogosławieństwem, jak i przekleństwem, ponieważ badacze wolą budować swój dorobek na ugruntowanych podstawach wiedzy, szczególnie jeśli to oni je ugruntowali. Z wyjątkiem niektórych metod leczenia nowotworów, Dihexa jest jedynym związkiem chemicznym w badaniach nad chorobą Alzeimera, który moduluje HGF, o którego mechanizmie działania większość lekarzy nie ma pojęcia.
Farmakologiczne działanie Dihexa u zwierząt jest dobrze udokumentowane: in vitro, synaptogeneza pod wpływem Dihexa rozpoczyna się w czasie T+30:00, a osiąga najwyższą wartość w czasie +48:00:00 [7]. Ogólny okres połowicznego rozpadu środka aktualnie wytycza się na około 1 tydzień: dłużej niż jakikolwiek inny związek neurogenny. Chociaż głównym obserwowanym skutkiem działania Dihexa jest synaptogeneza, to w modelach upośledzeń środek ten reaktywował również produkcję hydrolazy tyrozynowej (enzymu niezbędnego do produkcji katecholamin, takich jak dopamina i noradrenalina) w istocie czarnej (jedno z największych skupień neuronów dopaminergicznych w mózgu).

DOŚWIADCZENIE Z DIHEXA

Biorąc pod uwagę historię Dihexa, mechanizm jego działania i farmakokinetykę oraz odkładając na bok jego ciemną stronę, wciąż jedno pytanie pozostaje otwarte: „Co się wydarzy, jeśli środek ten zażyje zdrowa osoba?” Tak jak to bywa z wieloma substancjami neurogennymi, odpowiedź na to pytanie przewiduje się w dużym stopniu w oparciu o istniejące środowisko neurochemiczne (włączając inne środki w systemie), drogę podania i predyspozycje genetyczne. W przypadku braku urazu neurologicznego (nauka mówi o „uszkodzeniu mózgu”), który daje jednoznaczną podstawę do poprawy, warunki te mają przemożny wpływ na to, czy taka substancja w ogóle będzie miała doskonalący wpływ. Oficjalne testowanie Dihexa w badaniach klinicznych na ludziach nawet się jeszcze nie rozpoczęło, ze względu na brak funduszy, a doniesienia z Internetu są różne. Odważne świnki doświadczalne na różnych forach wymieniały dawki w całym zakresie od 8 do 45 mg na dzień i relacjonowały najróżniejsze pozytywne skutki, od zwiększenia wytrzymałości umysłowej do poprawy artykulacji. Osoby zażywające Dihexa raportowały poprawę myślenia kreatywnego, intuicji społecznej oraz umiejętności rozwiązywania problemów. Istnieje też całkiem spora liczba osób nie reagujących na środek, które nie odczuły żadnego skutku.
Pewien autor osobiście przeprowadził eksperyment z roztworem DMSO+Dihexa o stężeniu 16,67 mg/ml, aplikując go na czystą, złuszczoną wewnętrzną część przedramienia, co drugi wieczór przez tydzień (3 dawki ogółem). Doświadczenia były transformatywne na wiele sposobów przedstawionych w opisie anegdotycznie, włączając zwiększenie kreatywności, zdolności artykulacyjnych i umiejętności rozwiązywania problemów. Co naprawdę nieprzeciętnego było w działaniu Dihexa w porównaniu do innych substancji neurogennych, wg osobistych doświadczeń autora, to sposób, w jaki środek ten wspomagał proces analizy i konfrontowania podczas konfliktów społecznych. Nadzwyczajnie duże i szybie skoki w logicznym myśleniu pozwalały dokonać błyskawicznego i dogłębnego wglądu w dynamikę dylematów etycznych, co sugeruje pobudzenie myślenia krytycznego poprzez przedni zakręt kory obręczy, którego dysfunkcję wiąże się z takimi upośledzeniami umysłowymi, jak ADHD (zespół nadpobudliwości z deficytem uwagi, ang. Attention Deficit Hyperactivity Disorder) [8] i ASD (spektrum autystyczne, ang. Autism Spectrum Disorder). [9] Oczywiście jest to jedynie badanie nieformalne, narażone na wiele czynników uwikłanych. Pomimo nadziei, jaką daje Dihexa, słabe dofinansowanie i brak zainteresowania większości społeczności naukowej oznacza, że przed tą substancją chemiczną istnieje jeszcze długa droga zanim trafi ona do badań klinicznych na ludziach i stanie się środkiem farmaceutycznym zatwierdzonym przez FDA, a mając na względzie znaczenie układu HGF/c-MET w rozwoju guzów nowotworowych, środek ten może na zawsze pozostać zarezerwowany jedynie dla tych najbardziej poważnych przypadków zaburzeń procesów poznawczych i cierpienia fizycznego. Mimo to, dla tej nielicznej grupy zdeterminowanych transhumanistów gotowych używać wszelkich możliwych metod do przekraczania ich naturalnych ograniczeń, Dihexa kryje w sobie wielką obietnicę i, pomimo trudności w zdobyciu, nie wydaje się, aby środek ten miał wkrótce zniknąć. Jest on imponującą wizytówką kolejnego przesuwania granic medycyny, gdzie nadzieje spełnionych oczekiwań mają się spotkać z naszymi oczekiwaniami wobec nas samych.

Piśmiennictwo:

1. https://news.wsu.edu/2012/10/11/prospective-alzheimer%C2%92s-drug-builds-new-brain-cell-connections/
2. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8448584
3. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16118353
4,7. https://vimeo.com/album/2807305/video/89795497
5. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23055539
6. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22128289
8. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10376114
9. http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/1469-7610.00165/abstract
10. http://www.nootropix.com/dihexa-story-science-experience/

Poznaj autora / nootraveller

Zostaw komentarz

Twój email nie zostanie upubliczniony.

You may use these HTML tags and attributes: <a href="" title=""> <abbr title=""> <acronym title=""> <b> <blockquote cite=""> <cite> <code> <del datetime=""> <em> <i> <q cite=""> <s> <strike> <strong>